El diagnóstico diferencial en niños con hiperlaxitud articular: una revisión de la bibliografía

(Traducción del artículo "The differential diagnosis of children with joint hypermobility: a review of the literature", LJ Tofts, EJ Elliott, C Munns, V Pacey & DO Sillence, Pediatric Rheumatology 2009, 7:1. Traducido por Alejandra Guasp)

Resumen

Antecedentes:

 
En este estudio nos centramos en identificar y examinar publicaciones relacionadas con el diagnóstico de la hiperlaxitud articular y la inestabilidad, y desarrollar un abordaje basado en la evidencia para el diagnóstico de niños que presentan hiperlaxitud articular y síntomas relacionados.

Métodos: 


Realizamos una búsqueda en Medline de artículos científicos con énfasis en el diagnóstico de hiperlaxitud articular, incluyendo las Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo (EHTC).

Resultados: 


Identificamos 3330 artículos: 1534 relacionados con la inestabilidad de una articulación en particular, 1666 relacionados con el diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos y 330 relacionados con la hiperlaxitud articular. Hay inconsistencias en la literatura sobre la hiperlaxitud articular y en la forma en que se relaciona y solapa con las formas más leves de las EHTC. No existe una método confiable de diferenciar entre el Síndrome de Hiperlaxitud articular la hiperlaxitud articular familiar y el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud, lo que sugiere que estas enfermedades podrían ser manifestaciones del mismo espectro de enfermedades.Describimos nuestro abordaje en niños que presentan hiperlaxitud articular, y la evidencia publicada y la opinión de los expertos en la que se basa.

Conclusión: 


Es valioso identificar tanto la causa genética subyacente de la hiperlaxitud articular en cada niño en particular y en aquellos niños que tienen síntomas como dolor y fatiga y que podrían beneficiarse con un tratamiento de rehabilitación multidisciplinario.Debería hacerse todo el esfuerzo posible para diagnosticar la enfermedad subyacente responsable de la hiperlaxitud que puede volverse notoria con el tiempo. Recomendamos utilizar el término "Síndrome de Hiperlaxitud Articular" en niños con hiperlaxitud articular sintomática que resulta de una EHTC y que estos niños sean descriptos utilizando tanto el término Síndrome de Hiperlaxittud Articular como su diagnóstico de EHTC.

Antecedentes


En esta revisión apuntamos a identificar la literatura actual relacionada con el diagnóstico de los niños con hiperlaxitud articular.

El foco se centra en los signos clínicos o investigaciones fiables que permitan distinguir a los niños con Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo (EHTC) y trastornos músculo esqueléticos leves, de los niños que caen dentro del espectro normal de la hiperlaxitud articular.

La hiperlaxitud articular es común en la infancia, presentándose en el 8-39% de los niños en edad escolar [1-4]. La prevalencia depende de la edad, el sexo y la etnicidad, y disminuye con la edad. Las niñas generalmente son más hiperlaxas que los varones, y los niños con origen asiático generalmente son más hiperlaxos que los que tienen origen caucásico [5]. Hay debate en la literatura sobre si la hiperlaxitud articular aislada representa el extremo del espectro normal de movimiento articular, o si representa un grupo poligénico en el extremo más leve de las Enfermedades Hereditarias del tejido Conectivo [6,7].

En general se acepta que el fenómeno es familiar, y tiende a ser heredado en forma dominante. El diagnóstico de hiperlaxitud articular generalizada, de los síndromes genéticos subyacentes, y de complicaciones como el dolor músculo-esquelético generalizado y la fatiga crónica, se basan principalmente en los criterios clínicos.

Las causas genéticas de la hiperlaxitud articular incluyen los Síndromes de Ehlers-Danlos (SED), algunos tipos de Osteogénesis Imperfecta (OI), incluyendo los tipos I y IV, el Síndrome de Marfan y enfermedades relacionadas, y EHTC raras como el Pseudoxanthoma Elasticum y los Síndromes de Cutis Laxa.

La hiperlaxitud también puede ser una característica de una amplia variedad de síndromes con displasias esqueléticas, por ej. Pseudoacondroplasia y Displasia Espondiloepifisaria Congenita, y síndromes del desarrollo en la infancia, como el Síndrome X Frágil.

Los análisis genéticos de laboratorio disponibles para algunos de los tipos más severos de SED, OI y para el Síndrome de Marfan se enumeran en las tablas 1, 2 y 3.

A la fecha, los tests confirmatorios de laboratorio para las EHTC más leves y halladas con más frecuencia,, generalmente no están disponibles o son prohibitivamente caros.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Ghent para el Síndrome de Marfan Ho [10]


Sistema
Criterios mayores
Criterios menores
Sistema esquelético
 Pectus carinatum
Pectus excavatum que require cirugía
Relación segmento superior inferior reducida o relación envergadura altura > 1.05
Signos de la muñeca y el pulgar positivos
Escoliosis de >20º o espindilolistesis
Extensión reducida de los codos (<170°)
Desplazamiento medio del maleolo medial provocando pies planos
Pectus excavatum con severidad moderada
Hiperlaxitud articular
Paladar arqueado con apiñamiento dental
Apariencia facial (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, u fisura palpebral antimongoloide)
Sistema esquelético
Ectopia lentis
Córneas anormalmente planas
Longitud axial del globo ocular aumentada
Iris hipoplástico o músculos ciliares provocando miosis disminuida
Sistema cardiovascular
Dilatación de la aorta ascendente con o sin regurgitación aórtica e involucrando los senos de valsalva
Disección de la aorta ascendente
Prolapso de válvula mitral con o sin regurgitación
Dilatación de la arteria pulmonar principal
Sistema pulmonar
Ninguno
Neumotórax espontáneo
Bullas pulmonares (observadas en radiografías del pecho)
Piel e integumento
Ectasia dural lumbosacra por TC o RMN
Estrías
Hernias recurrentes o incisionales
Antecedentes familiares
Tener un padre, hijo o hermano con:
-presencia de una mutación en el gen FBN1 que se sabe que causa el Síndrome de Marfan o
-presencia de un haplotipo cercano al FBN1, heredado, que se sabe se asocia con el Síndrome de Marfan en la familia


Para el probando (individuo a través del cual se identifica una familia con una patología genética) el diagnóstico requiere de la presencia de criterios mayores en al menos dos sistemas de órganos y la participación de un tercer sistema de órganos. Para un miembro de la familia, el diagnóstico requiere la presencia de un criterio mayor en los antecedentes familiares y un criterio mayor en un sistema de órganos, y la participación de un segundo sistema de órganos.

Tabla 2: Criterios diagnósticos para el Síndrome de Ehlers-Danlos – Beighton [9]


Tipo y herencia
Criterios mayores
Criterios menores
Laboratorio
Clásico
AD
Hiperextensibilidad de la piel
Cicatrices atróficas amplias
Hiperlaxitud articular
Piel suave aterciopelada
Pseudotumores moluscoides
Esferoides subcutáneos
Complicaciones de la hiperlaxitud articular (esguinces, subluxaciones/dislocaciones, pies planos)
Hipotonía muscular
Retrasos en el desarrollo motor grueso
Facilidad para la equimosis
Manifestaciones de la extensibilidad y fragilidad de los tejidos†
Hernias postoperatorias
Antecedentes familiares positivos
Anormalidades en el colágeno de la piel bajo microscopía electrónica
Colágeno tipo V anormal
30% debido a mutaciones en la tenascina

Hiperlaxitud
AD

Participación de la piel
(hiperextensibilidad y/o piel suave, aterciopelada)
Hiperlaxitud articular generalizada
Dislocaciones articulares recurrentes
Dolor crónico/de extremidades
Antecedentes familiares positivos

Vascular
AD

Piel fina, traslúcida
Fragilidad o ruputra arterial/intestinal/uterina
Equimosis excesiva
Apariencia facial característica

Acrogeria
Hiperlaxitud de las articulaciones pequeñas
Rupura de tendones y músculos
Talipes equinovarus
Aparición temprana de venas varicosas
Fístula arteriovenosa, o fistula carótido cavernosa
Pneumotorax/
pneumohemotorax
Receso gingival
Antecedentes familiares positivos
Muerte súbita en familiares cercanos

Colágeno tipo III anormal
Mutación en COL3A

Cifoescoliosis
AR

Hiperlaxitud articular generalizada
Hipotonía muscular severa al momento del nacimiento
Escoliosis al momento del nacimiento, progresiva
Fragilidad de las escleras y ruptura del globo ocular
Fragilidad de los tejidos, incluyendo cicatrices atróficas
Facilidad para la equimosis
Ruptura arterial
Hábito marfanoide
Microcórnea
Osteopenia radiológicamente considerable
Antecedentes familiares

Análisis de orina para la lisilpiridolina y la hidroxilisilpiridolina


Artrocalasia
AD

Hiperlaxitud articular generealizada severa con subluxaciones recurrentes
Dislocación congénita de la cadera

Hiperextensibilidad de la piel
Fragilidad de los tejidos, incluyendo cicatrices atróficas
Facilidad para la equimosis
Hipotonía muscular
Cifoescoliosis
Osteopenia radiológicamente leve
Biopsia de piel y demostración de colágeno de tipo I anormal


Dermatosparaxis
AR

Fragilidad severa de la piel
Piel redundante, caída

Piel suave de textura pastosa
Facilidad para la equimosis
Ruptura prematura de membranas fetales
Hernias grandes (inguinal y umbilical)
Demostración de cadenas de colágeno tipo I anormal en la piel



† Esto incluye hernia de hiato, prolapso anal, insuficiencia cervical. Para el diagnóstico de un paciente debe tener uno o más de los criterios mayores y la presencia de criterios menores “sugiere” el diagnóstico. Los ítems en negrita son características distintivas de cada tipo particular de Síndrome de Ehlers-Danlos.
(1) Autosómica dominante
(2) Autosómica recesiva



Tabla 3: Enfermedades que predisponen a la fragilidad ósea que pueden asociarse con hiperlaxitud articular. Munns & Sillence [11]


Tipo
Herencia
Características discriminatorias
Otras características
Laboratorio
Osteogenesis imperfecta tipo I
AD
Escleras azules
Hiperlaxitud especialmente en las articulaciones pequeñas
Huesos wormianos
(70% de los individuos)
Oseopenia generalizada con DEXA
Cifoescoliosisis
Arco corneal
Trastornos de audición
Metatarso varo
Facilidad para la equimosis
Fracturas ante traumas mínimos
Dentina opalescente

Reducción en la síntesis del procolágeno tipo I
Anormalidades en el gen COL1A1

Osteogenesis imperfecta type I
with opalescent dentine

AD
Igual que el anterior con dentina opalescente


Osteogenesis imperfecta type IV
AD
Escleras blancas
Fracturas ante traumas mínimos
Estatura baja
Huesos wormianos en el 50–70%

Deformidad progesiva de los huesos
Hiperlaxitud articular
Mutaciones en el gen COL1A1 o COL1A2 con reducción en la estabilidad del colágeno
Osteogenesis imperfecta tipo IV con dentina opalescente

AD
Igual que el anterior con dentina opalescente


Geroderma osteodysplasticum
AR
Osteopenia
Platispondilia
Discapacidad en el aprendizaje
Hiperlaxitud articular
Hiperelasticidad de la piel

Huesos wormianos



Los items en negrita son características distintivas de cada tipo particular de OI.
(1) Autosómica dominante
(2) Autosómica recesiva


Tabla 4: Criterios de Brighton para el diagnóstico del Síndrome (Benigno) de Hiperlaxitud Articular [8]


Criterios mayores:
1. Puntaje en la Escala de Beighton ≥ 4/9
2. Artralgias de > 3 meses en > 4 articulaciones
Criterios menores:
1. Puntaje en la Escala de Beighton de 1–3
2. Artralgia en 1–3 articulaciones
3. Antecedentes de dislocación articular
4. Lesiones de tejidos blandos >3
5. Hábito marfanoide
6. Estrías, hiperextensibilidad o cicatrices anormales
7. Signos en los ojos, laxitud en los párpados
8. Antecedentes de venas varicosas, hernias, prolapso visceral

Para el diagnóstico se requiere la presencia de al menos 1 criterio mayor y dos criterios menores, o 4 criterios menores.Para distinguir entre el Síndrome de Marfan (Tabla 1), el Síndrome de Ehlers-Danlos (Tabla 2) y las formas leves de Osteogenesis Imperfecta (Tabla 3) se utilizan criterios clínicos. La Escala de Beighton, que es el test de evaluación para la hiperlaxitud articular, se incorporó en los criterios diagnósticos para el S(B)HL [8], el SED [9], el Marfan [10] y la OI [11]. El SED tipo hiperlaxitud a menudo es el diagnóstico “por defecto” si un niño hiperlaxo no alcanza los criterios para el diagnóstico de alguna de las otras EHTC, y por ello probablemente este es un grupo heterogéneo. También se han registrado pacientes con solapamiento de enfermedades, por ejemplo OI/SED [12].

Sigue sin esclarecerse por qué algunos niños hiperlaxos se vuelven sintomáticos, mientras que otros permanecen libres de síntomas [13]. Es necesario contar con maneras de identificar niños con hiperlaxitud articular que tienen alto riesgo de desarrollar complicaciones músculo-esqueléticas, para que las intervenciones educativa y terapéutica puedan dirigirse a este grupo antes de que se torne sintomático o sufra lesiones [14,15]. También es importante identificar de manera precisa a los niños que tienen riesgo de presentar futuras complicaciones cardíacas o vasculares catastróficas , por ejemplo, los niños con SED tipo Vascular.

El Síndrome (Benigno) de Hiperlaxitud articular (S(B)HA) describe la combinación de hiperlaxitud articular con síntomas asociados como dolor crónico articular, dolor de espalda, subluxaciones y dislocaciones articulares, lesiones de tejidos blandos, hábito (aspecto físico) parecido al del Síndrome de Marfan y características en la piel. Se diagnostica utilizando los Criterios de Brighton de 1998 [8] (Tabla 4).

Los Criterios de Brighton contienen tanto las características fenotípicas de las EHTC como los síntomas que se piensa que son complicaciones de la hiperlaxitud articular. Estos criterios excluyen del diagnóstico del S(B)HL a los niños diagnosticados con EHTC, y este enfoque es confuso para los médicos. Es necesario contar con una manera estándar de describir a un niño que tiene complicaciones articulares y extra articulares derivadas de la hiperlaxitud articular, independientemente del diagnóstico genético subyacente o del fenotipo clínico (es decir, la manifestación visible del defecto genético subyacente).

Métodos


Se realizó una búsqueda en Medline, utilizando una estrategia diseñada por un bibliotecario médico para identificar artículos sobre el diagnóstico de laxitud articular, hipermovilidad, síndromes de hiperlaxitud y EHTC relacionadas (Figura 1).

Figura 1 Estrategia de búsqueda


Base de datos: Medline 1966-Noviembre semana 1 2007.
Ejecutado el 15.11.2007
Términos de búsqueda:
1. Ligamentous lax$.mp (280)
2. joint hypermobility.mp (330)
3. *Joint Instability/ (5866)
4. *Ehlers-Danlos Syndrome/ (1666)
5. or/1-4 (7795)
6. exp Diagnosis/ (4224960)
7. 5 and 6 (3752)
8. limit 8 to humans (3629)


Se excluyeron los registros duplicados, y los títulos se buscaron en forma manual. Se excluyeron los artículos que se enfocaban en la estabilidad articular luego de cirugías de reemplazo articular, dejando un total de 3330 artículos. Se evaluaron los títulos de los artículos que se centraban en una sola articulación para determinar qué articulaciones eran el foco más frecuente de trabajos publicados, pero no tuvieron ningún análisis adicional. Las conclusiones de este análisis de la literatura se compararon con la experiencia de la Connective Tissue Dysplasia (CTD) Clinic, una clínica multidisciplinaria establecida en 1987 en el Hospital de Niños de Westmead, Sydney, Australia, para coordinar el cuidado de los grupos de pacientes con EHTC.

Resultados de la búsqueda


En total, se identificaron 3629 artículos, de los cuales se excluyeron 63 (por estar duplicados) y 236 (que se relacionaban con la inestabilidad luego de cirugías de reemplazo articular), dejando 3330 artículos.

De ellos, 1534 se centraban en la laxitud en articulaciones específicas: la mayoría se relacionaba con el hombro, el tobillo, la columna, la rodilla y la articulación temporomandibular, como se ilustra en la tabla 5. La mayoría de estos artículos describe la laxitud articular que resulta de las lesiones de tejidos blandos en lugar de la laxitud articular hereditaria. Hubo 1666 artículos relacionados con el diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos y 330 más relacionados con los síndromes con hiperlaxitud articular. Los dos artículos que se enfocaron en la validez de los criterios diagnósticos fueron escritos por Remvig [5,16] y representan revisiones comprehensivas de la literatura actual sobre los tests diagnósticos para identificar la hiperlaxitud articular generalizada y los criterios para el diagnóstico del S(B)HL.

Definiciones de hiperlaxitud, hipermovilidad, hiperextensibilidad


Las palabras “hiperlaxitud”, “hipermovilidad” e “hiperextensibilidad” se usan en forma intercambiable por algunos autores [17] y no han sido definidas en forma clara.

La palabra “hiperlaxitud” se utiliza comúnmente para describir el movimiento excesivo en el plano normal de movimiento, frecuentemente la hiperextensión, e “hipermovildad” se utiliza para describir el movimiento excesivo en un plano anormal de movimiento, por ejemplo, la subluxación inferior del hombro que da el signo del surco. Pero las articulaciones pueden ser hiperlaxas sin ser hipermóviles, y creemos que mientras que la hipermovilidad es un predictor importante de la inestabilidad en una articulación particular, la hiperlaxitud articular generalzada, la debilidad y la mala propiocepción son mejores predictores de síntomas generalizados, como por ejemplo la artralgia generalizada y la fatiga.

Tabla 5: Frecuencia de articulaciones en las que se centraron los artículos sobre hiperlaxitud articular



Articulación
Número de artículos
Frecuencia %
Articulación temporomandibular
 30
 1.1
Columna
 302
 12
Hombro
 861
 34.3
Codo
 225
 9
Muñeca
 229
 9
Cadera
 229
 9
Rodilla
 287
 11.4
Articulación patelofemoral
 19
 0.7
Tobillo
 325
 13
Total (de cada articulación)
 1534
 99.5%
Síndrome de Ehlers-Danlos
 1666

Hiperlaxitud articular
 330

Total
3330




Los totales no suman 3300 ya que 200 artículos discutieron la inestabilidad de una sola articulación, ya sea en el Síndrome de Ehlers-Danlos o en el Síndrome de Hiperlaxitud Articular.

La relación entre el Síndrome (Benigno) de Hiperlaxitud articular y las Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo

Los Criterios de Brighton (tabla 4) para el diagnóstico del S(B)HL incluyen las características fenotípicas, por ejemplo el “hábito marfanoide”, así como los síntomas, y Remvig discute que el uso de “hábito de tipo Marfanoide y signos en los ojos” en los criterios diagnósticos es cuestionable. Los criterios originales de Brighton [8] establecieron que el diagnóstico del S(B)HL solo podría hacerse en ausencia de diagnóstico de una EHTC. Sin embargo, en la práctica clínica encontramos que a menudo los pacientes con EHTC tienen artralgia generalizada y/o fatiga discapacitante y/o episodios de inestabilidad articular, y necesitan rehabilitación para estos síntomas, así como el tratamiento médico para su enfermedad de base.

Nuestro abordaje clínico de los niños que se presentan con hiperlaxitud articular se ilustra en la Figura 2. Trabajamos en equipo con genetistas clínicos determinando el diagnóstico de la EHTC de base cuando es posible y con un equipo interdisciplinario de rehabilitación para identificar y tratar los síntomas funcionales.

Distinción entre el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud y “el espectro normal de hiperlaxitud”

En los niños hay un espectro de hiperlaxitud articular generalizada y este fenómeno casi con certeza tiene un origen poligénico con influencias ambientales, particularmente la participación en deportes y el entrenamiento de la flexibilidad. Los niños más pequeños son más flexibles, pero esto se resuelve con la edad, en los niños normales.

Es un desafío clínico distinguir entre los niños pequeños con hiperlaxitud significativa, que es poco probable que mejoren, de aquellos que recaen en el espectro normal de la hiperlaxitud y que mejorarán con el tiempo. A la fecha, el seguimiento clínico durante varios años es la única forma de responder esta pregunta para un niño dado.

Los criterios actuales para el diagnóstico del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud se ilustran en la tabla 2, pero no son específicos. Para obtener el diagnóstico, es necesario que un individuo tenga uno de los criterios mayores; un puntaje en la Escala de Beighton ≥ 4/9 o “participación de la piel (hiperextensibilidad y/o piel suave, aterciopelada)”. Beighton y colabs [9] describen que la piel se evalúa en un sitio neutro, por ejemplo, la superficie volar del antebrazo, donde “la piel se estira hasta que se encuentra resistencia”, pero no describen una medición reproducible que se pueda realizar durante esta evaluación, ni lo que sería normal o anormal.

Los criterios menores, que son “de menor especificidad diagnóstica” incluyen dislocaciones articulares recurrentes, dolor articular/de extremidades crónico, y un antecedente familiar positivo. La presencia de uno o más criterios menores es “sugerente” del diagnóstico. Los criterios son mucho más claros que en las clasificaciones previas en la mayoría de los tipos de SED, pero no son lo suficientemente específicos para ayudar realmente a distinguir entre el SED tipo Hiperlaxitud y el “espectro normal” de hiperlaxitud.

Normalmente, nosotros usamos el diagnóstico de SED tipo Hiperlaxitud en pacientes con un criterio mayor y cualquiera de los criterios menores, y tendemos a diagnosticar individuos en los que hemos percibido piel muy suave, aunque no tenemos una medida objetiva de la calidad de la piel.

Nosotros derivamos a todos nuestros pacientes hiperlaxos con un puntaje en la Escala de Beighton ≥ 4/9 para su evaluación cardíaca y ecocardiográfica, para determinar si tienen anormalidades en la válvula mitral y en la raíz aórtica.

Si se encuentran signos cardíacos menores, utilizamos el diagnóstico de SED tipo Hiperlaxitud [18] y consideramos el posible diagnóstico de Síndrome de Marfan.

Identificar el subgrupo que tiene mayor participación muscular, por ejemplo, quienes tienen una deficiencia en la tenascina-X [19] tiene relevancia particular para el tratamiento de rehabilitación, porque existe un subgrupo de niños que responde mal a las intervenciones de fortalecimiento muscular y que necesita rehabilitación más intensa durante períodos más largos para alcanzar metas funcionales. De momento, en la práctica clínica, nosotros no realizamos el test para la deficiencia en la tenascina-X.

Distinción entre el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud y la Osteogénesis Imperfecta tipos I y IV, y evaluación de la salud ósea en niños hiperlaxos


Los niños con subtipos leves de Osteogenesis Imperfecta (OI) por lo general tienen estatura promedio y un antecedente de fracturad con traumas mínimos. Los pacientes también pueden tener dolor en la parte torácica de la espalda por fracturas por aplastamiento. Sin embargo, hemos identificado miembros de familias con OI tipo I que nunca tuvieron una fractura (ver Apéndice 1).

Las escleras azules son una característica distintiva de la OI tipo I, así como la dentina opalescente (dentinogénesis imperfecta), y los huesos wormianos son altamente sugerentes pero no patognomónicos de la OI. En un estudio clínico en 65 pacientes con OI tipo I, el 64.6% tenía hiperlaxitud en las extremidades superiores y el 36.9% en las extremidades inferiores evidenciada por el genu recurvatum [20].

El 70% de los pacientes con OI tipo I en este estudio tenía esguinces recurrentes y presentaba dislocaciones, pero éstas no eran frecuentes. Se registró la facilidad para los hematomas en el 78% de los individuos, y fue frecuente al momento de la entrevista. La Osteogénesis Imperfecta es una enfermedad con elevado recambio óseo, y por ello los marcadores de recambio óseo como la relación de deoxipiridinolina/creatinina urinaria a menudo son elevados.

Los niños con OI leve tienen huesos delgados, aumentando el riesgo de fracturas. Debido a la disminución en el tamaño de los huesos, el contenido mineral de los huesos está reducido, y por el recambio de masa ósea, reflejando la naturaleza primaria de la patología ósea.

Puede utilizarse la densitometría DEXA para medir estos parámetros, pero la interpretación precisa depende de la disponibilidad de valores estándar comparables. Otros instrumento útil y accesible para evaluar el fenotipo óseo es la comparación del diámetro cortical del segundo hueso metacarpiano con los valores considerados normales [21].

Se ha demostrado en varios estudios [17,22-24] que los pacientes con hiperlaxitud articular generalizada tienen riesgo de sufrir de osteopenia; por ello vale la pena evaluar la salud ósea en todos los niños hiperlaxos.

Gulbar [23] demostró una correlación entre el aumento en el puntaje de Beighton y la disminución de la densidad ósea en la cadera, medida con DEXA, en un pequeño estudio de caso-control en mujeres hiperlaxas adultas, luego de controlar factores de interferencia como el hábito de fumar y la actividad física. La osteopenia es probablemente más un resultado de la debilidad muscular y de la falta de limitación del movimiento articular, que disminuye las fuerzas que se transmiten al hueso. Es posible que en algunos de estos estudios se hubiese incluido a algunos pacientes con OI no diagnosticados, afectando los resultados. Recomendamos investigar a todos los pacientes con antecedentes significativos de fracturas, escleras azules y/o dentinogénesis imperfecta, por la posibilidad de que padezcan de Osteogénesis Imperfecta y también que se evalúe la salud ósea en niños con un puntaje en la Escala de Beighton ≥ 4/9 utilizando las investigaciones que se enumeran en el Apéndice 2.

Distinción entre el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud y el Síndrome de Marfan y enfermedades relacionadas

El Síndrome de Marfan está bien descripto y el algoritmo disponible para el diagnóstico (tabla 1) se basa en las características clínicas. Pero la confiabilidad y validez de los Criterios de Ghent no se ha determinado. El Síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1 que codifica la fibrilina, una proteína estructural presente en las microfibrillas y componente clave del tejido conectivo. En un estudio reciente en una cohorte de pacientes con mutaciones confirmadas en laboratorio para el gen FBN1, 600/956 pacientes (63%) tenían “laxitud articular”, que fue la tercera característica esquelética mayor, después de la aracnodactilia y el paladar ojival [25]. Clínicamente, nosotros encontramos que algunos pacientes hiperlaxos con “hábito marfanoide” no alcanzan los criterios para el diagnóstico formal de Síndrome de Marfan. Es aconsejable estar conscientes del hecho de que el fenotipo evolucionará con el tiempo y que el hallazgo de una mutación en el gen FBN1 en un niño con características esqueléticas importantes apoyaría este diagnóstico.

Figura 2. Criterios diagnósticos de la Connective Tissue Dysplasia Clinic para el abordaje del niño con articulaciones hiperlaxas



Por ejemplo, un niño con pies planos y prolapso de válvula mitral podría alcanzar los criterios diagnósticos para el Síndrome de Marfan si en un test se encuentra una mutación en el gen FBN1. Los niños que tienen una mutación pero no alcanzan los Criterios de Ghent se describen como teniendo una fibrilinopatía de tipo 1. Hay una mayor frecuencia de hábito de tipo marfanoide en algunas poblaciones hiperlaxas [7] pero no es clara la influencia que podría tener esta característica en el riesgo de complicaciones de la hiperlaxitud.

El Síndrome de Marfan puede complicarse por el dolor músculoesquelético generalizado y la fatiga, y los pacientes con Síndrome de Marfan también pueden alcanzar los criterios diagnósticos para el Síndrome (Benigno) de Hiperlaxitud Articular y/o para el Síndrome de Fatiga Crónica.

El último grupo de pacientes puede tener síntomas muy discapacitantes y se puede utilizar un abordaje de rehabilitación similar al que se usa en otros niños hiperlaxos, atenuado en intensidad debido a la participación cardiovascular del paciente. Utilizar el diagnóstico de Síndrome de Hiperlaxitud Articular en los pacientes sintomáticos con Síndrome de Marfan ayuda a definir y comprender las necesidades particulares de esos pacientes.

Participación vascular. ¿Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular o Síndrome de Loeys-Dietz?


Hay subgrupos de niños que presentan hiperlaxitud y que tienen riesgo importante de mortalidad como resultado de la fragilidad vascular en la adultez temprana. Estos niños tienen hiperlaxitud, particularmente en las articulaciones pequeñas, piel fina y translúcida, ausencia de grasa subcutánea y facilidad para los hematomas. Son propensos a las complicaciones como la disección aórtica, apoplejía por ruptura de vasos sanguíneos cerebrales y ruptura uterina e intestinal. Pueden tener antecedentes familiares de muerte súbita. El SED tipo Vascular se debe a un defecto en el gen COL3A1 y por ello el diagnóstico puede realizarse si se encuentran mutaciones en el gen del colágeno tipo III.

Como con las otras EHTC, existe un solapamiento fenotípico entre el SED Vascular y otra enfermedad, el Síndrome de Loeys-Dietz. Este es un síndrome autosómico dominante descripto recientemente, caracterizado por tortuosidad arterial, hipertelorismo y úvula bífida o paladar hendido. Es provocado por mutaciones en los genes del factor de crecimiento transformante beta (TGFBR1 y 2). La enfermedad se caracteriza por aneurismas arteriales, y el promedio de vida en un estudio reciente de cohorte fue de 26 años [26]. Los autores comentan que una forma de distinguir entre los dos diagnósticos es la menor tasa de mortalidad intraoperativa en el Síndrome de Loeys-Dietz – lo que por supuesto no representa un instrumento diagnóstico ideal. Como este síndrome se ha descripto tan recientemente, los casos que se han identificado han sido los que presentaron complicaciones. Los familiares afectados de manera leve que se han identificado con la mutación genética luego de que se evalúan sus familias, pueden presentar hiperlaxitud aislada, especialmente en la infancia [26].

Conclusión


Describimos nuestro enfoque para el diagnóstico del niño que presenta hiperlaxitud articular y síntomas relacionados. Es importante tener en cuenta el diagnóstico genético de base del niño, así como describir en forma precisa sus síntomas relacionados con el funcionamiento.

Esto da como resultado que algunos niños tengan dos diagnósticos – uno de su EHTC y otro que describe sus complicaciones funcionales. A medida que el campo de la genética avance, seremos capaces de diagnosticar en forma más precisa las enfermedades genéticas presentes en cada niño con hiperlaxitud, y se volverá más clara la relevancia de las características fenotípicas sutiles presentes en las EHTC leves.

Creemos que el término “benigno” como descriptor del “Síndrome Benigno de Hiperlaxitud Aarticular” es engañoso y poco útil, y preferimos “Síndrome de Hiperlaxitud Articular” para describir la combinación de hiperlaxitud articular generalizada con síntomas funcionales.

Es necesario tener en cuenta que los criterios diagnósticos deberían limitarse solamente a los síntomas y no incluir una mezcla de características fenotípicas, que probablemente tienen más relevancia en relación con el diagnóstico genético.

La mayoría de los autores ahora concuerdan en que los niños con diagnóstico de Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud o Síndrome de Hiperlaxitud Articular representan el extremo leve del espectro de las enfermedades hereditarias del tejido conectivo.

La investigación actual que involucra a este grupo es desafiante, porque hay una variabilidad significativa entre los individuos en esta población -mal definida- y algunos tienen características que se superponen con otros grupos.

Se necesitan estudios descriptivos de cohortes grandes de individuos con hiperlaxitud articular para investigar la relación entre las características clínicas de base y los resultados adversos (para los pacientes). En nuestra experiencia, esta enfermedad puede tener un importante impacto negativo en la capacidad de funcionamiento de los niños afectados para participar en la sociedad y es mucho más discapacitante de lo que generalmente se reconoce. El diagnóstico preciso del SHA facilita la derivación temprana con un equipo interdisciplinario con la experiencia clínica apropiada en su tratamiento y evita el uso de medidas inefectivas, en particular la sobre medicación con analgésicos.

Es importante reconocer y tratar los síntomas funcionales en todos los niños con Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo.

Apéndice 1: Estudio de caso – AM



AM es una niña de 11 años que presentó hiperlaxitud articular (puntaje en la Escala de Beighton 7/9) y episodios de inestabilidad. Inicialmente, fue diagnosticada con SED tipo Hiperlaxitud. Tiene escleras azules y un antecedente familiar –pero no personal- de fracturas con traumas menores. 
La osteopenia, comparada con niños sanos de edad similar estuvo presente en la densitometría DEXA, y por ello su diagnóstico fue cambiado a Osteognesis Imperfecta tipo 1.

Los problemas clínicos de AM incluyen:

dislocaciones recurrentes de la cuarta articulación metacarpofalángica derecha
subluxaciones dolorosas de los dedos de los pies
dolor de rodilla anerior de larga data que empeora luego de la actividad



Dificultades con la escritura
Aunque la OI es su diagnóstico genético, sus síntomas y sus problemas funcionales se relacionan con su hiperlaxitud articular y el tratamiento debe focalizarse en estas áreas Ella podría alcanzar los Criterios de Brighton para el SHA, pero se la excluye de ese diagnóstico por tener una forma leve de OI. Su tratamiento idealmente debería incluir una rehabilitación músculo-esquelética multidisciplinaria.


Apéndice 2: Evaluación de la salud ósea en niños hiperlaxos

Tests sanguíneos:

  • Urea y electrolitos
  • Calcio, magnesio y fosfato
  • Fosfatasa alcalina
  • Hormona paratiroidea
  • Recuento sanguineo complete y eritrosedimentación
  • Osteocalcina
  • Vitamina D
  • Hormona estimulante de la tiroidea
  • Estradiol
  • Testosterona
  • Anticuerpos transglutaminasa antitejidos
  • Test de orina para la Inmunoglobulina A
  • Creatinina urinaria
  • Relación calcio/creatinina en orina
  • Deoxipiridinolina y Relación Deoxipiridinolina:creatinina
  • Evaluación del metabolismo urinario
  • Densitometría DEXA para evaluar la densidad mineral ósea

Investigaciones adicionales para la Osteogenesis Imperfecta:


  • Evaluación del espesor cortical con radiografías de la mano y en la muñeca (“edad ósea”)
  • Medición del diámetro total del hueso en el segundo metacarpo de la mano derecha en el punto medio del hueso
  • Medición del diámetro óseo trabecular
  • Cálculo de la relación
  • Comparación con valores normales por sexo y edad publicados en Spencer y colabs.
  • Radiografía de cráneo para evaluar si se encuentran huesos worminaos (más de 10 que tengan más de 4x6mm de tamaño)

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