Autismo, enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud articular y dolor

La siguiente es traducción del inglés al castellano del artículo: Autism, Joint Hypermobility-Related Disorders and Pain. Front Psychiatry. Baeza-Velasco C, Cohen D, Hamonet C, Vlamynck E, Diaz L, Cravero C, Cappe E, Guinchat V. 2018 Dec 7;9:656. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00656. PubMed PMID: 30581396; PubMed Central PMCID: PMC6292952. Artículo Open Access, traducido por Alejandra Guasp para el blog Genéticamente Incorrecta, el 16/08/2019)

Resumen 

Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) y las enfermedades relacionadas con la Hiperlaxitud Articular son términos generales para dos grupos de patologías etiológica y clínicamente heterogéneas que generalmente se manifiestan en la infancia. Estas patologías son vistas por diferentes campos médicos, tales como psiquiatría en el caso de los TEA, y disciplinas musculoesqueléticas y genética en el caso de las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud. Por lo tanto, rara vez se establece un vínculo entre ellas en el escenario clínico, a pesar de un escaso pero creciente número de investigaciones que sugieren que ambas enfermedades co-ocurren más a menudo de lo esperado por casualidad. 

La hiperlaxitud es un signo frecuente de las enfermedades hereditarias del tejido conectivo (por ejemplo, síndromes de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan), en las que la característica principal es la fragilidad multisistémica, que propende a la disfunción de la coordinación proprioceptiva y motora y, por lo tanto, a traumatismos y dolor crónico. Considerando la alta probabilidad de que el dolor siga siendo ignorado y no tratado en personas con TEA, debido a dificultades de comunicación y metodológicas, es relevante aumentar la conciencia sobre la interconexión entre los TEA y las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud, ya que puede ayudar a identificar a los pacientes con TEA susceptibles al dolor crónico. 

Introducción 

Trastornos del Espectro Autista (TEA) es un término general para un grupo etiológica y clínicamente heterogéneo de trastornos del neurodesarrollo que comienza en la infancia temprana. Las características centrales de los TEA son las deficiencias en la comunicación y en la interacción social, y los comportamientos repetitivos y estereotipados restringidos (1). Se estima que la prevalencia de los TEA es de alrededor del 1% (2). La mayoría de los casos son "idiopáticos" (es decir, de causa desconocida), y aproximadamente el 10% de los casos son considerados como "autismo secundario", ya que éstos coinciden con un síndrome genético de etiología identificada (3). 

La carga de estas afecciones prolongadas e incapacitantes se ve aumentada por un importante grado de comorbilidad, que es mayor que el observado en la población pediátrica general (4). En adultos autistas, se ha reportado que sólo el 16% presenta buena salud física (5). Desafortunadamente, las comorbilidades somáticas en los TEA no han sido bien abordadas en el ámbito de la investigación (6). Sin embargo, hay más y más síndromes genéticos que se identifican como asociados con el autismo (7). 

En lo que respecta específicamente a las afecciones dolorosas, éstas son muy frecuentes en la población en general, pero no se diagnostican ni se investigan suficientemente en los Trastornos del Espectro Autista (8). Esto se debe a las dificultades de comunicación y metodológicas, pero también a la conciencia tardía de la comunidad médica sobre la capacidad de las personas autistas para sentir y expresar el dolor (8, 9). De hecho, esto fue cuestionado durante décadas. Sin embargo, hoy en día, es bien aceptado que los individuos con autismo experimentan y expresan dolor, pero de una manera atípica (por ejemplo, umbrales sensoriales alterados, hipo e hiperreactividad incluyendo problemas de conducta) (2, 9, 10). 

Aunque la magnitud de la co-ocurrencia entre el dolor crónico y los trastornos del neurodesarrollo como los TEA sigue siendo desconocida (11), algunos datos sugieren que el dolor crónico es frecuente entre la población con TEA. Bursch et al (12) reportaron que más del 20% de los pacientes pediátricos en una clínica de dolor de Estados Unidos presentaban rasgos de TEA. Además, se sabe que las posibles fuentes patológicas de dolor, como los trastornos neurológicos (convulsiones y epilepsia) y los problemas gastrointestinales, son frecuentes en los Trastornos del Espectro Autista (13, 14). Además, las personas con TEA están particularmente expuestas al dolor debido a conductas aberrantes, tales como autolesiones, agresiones y agitación (13). Por el contrario, estos comportamientos perturbadores, así como las crisis agudas de comportamiento, pueden ser manifestaciones de una patología subyacente asociada con el dolor (15). 

Por lo tanto, como declaró Clarke [(2), p. 1], "El hecho de no reconocer los TEA como una causa común de dolor puede llevar a un diagnóstico tardío, tratamiento inapropiado, angustia y mayor discapacidad". En este sentido, es necesario diseminar el conocimiento sobre las enfermedades con dolor somático asociadas a los TEA. Esto ayudará a superar el desafío de reconocer el sufrimiento relacionado con el dolor que podría empeorar los síntomas de los TEA y el estado general de los afectados. 

La hiperlaxitud articular (HA) se refiere a un aumento exagerado del rango de movilidad de una articulación determinada. Este rasgo somático es más frecuente en la infancia, disminuye con la edad y es más común en las mujeres que en los hombres (16). Cuando la hiperlaxitud es poliarticular (en cinco articulaciones o más), se cree que es un rasgo congénito y hereditario, causado por una alteración de la síntesis del colágeno (17). Su prevalencia se ha estimado entre el 10-30% en los hombres y entre el 20-40% en las mujeres (16). 

Tener HA implica una mayor flexibilidad pero también una propensión al trauma y al dolor, ya que los tejidos son más frágiles. Según Grahame [(18) p. 485] "Incluso una sola articulación hiperlaxal puede sufrir alguna o todas las consecuencias de la laxitud, incluyendo una tendencia a dislocarse, desarrollar sinovitis traumática u osteoartritis prematura, o puede simplemente doler sin ninguna razón visiblemente obvia". Así, lejos de ser trivial, la presencia de HA debe llamar la atención y llevar a una exploración más profunda para rastrear problemas asociados, como problemas de ligamentos y tendones, dislocaciones/subluxaciones articulares, artralgias/mialgias crónicas, fatiga, estatura anormal, patologías autonómicas, cardiovasculares, oculares, neuromusculares, viscerales, auditivas, dentales, etc. (19). Estos deben ser considerados sugerentes de una patología subyacente, como las Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo (EHTC). De hecho, en este grupo de enfermedades, la HA es una característica prominente, junto con la fragilidad de los tejidos, la textura anormal de la piel, y los vasos sanguíneos y los órganos internos disfuncionales (20). Las EHTC incluyen clásicamente el síndrome de Marfan, los síndromes de Ehlers-Danlos (SED), la Osteogénesis Imperfecta, y una gran lista de otros trastornos genéticos, algunos de ellos muy raros (21). Los genes afectados codifican varias proteínas de la matriz del tejido conectivo (colágeno, elastina, tenascina y fibrilina). Como consecuencia, la estructura bioquímica de las proteínas fibrosas se ve comprometida, alterando sus cualidades físicas y provocando hiperlaxitud y defectos mecánicos (21). En este sentido, el dolor puede estar presente en cualquier EHTC, pero es más frecuente en el SED (19). 

Con la actual especialización y fragmentación de la atención médica, los pacientes con TEA y enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud (ERH) son atendidos por diferentes campos médicos, como la psiquiatría en el caso de los TEA, y las disciplinas musculoesqueléticas y la genética en el caso de las ERH. Por lo tanto, rara vez se establece un vínculo entre estas afecciones en el ámbito clínico, a pesar de que un número escaso pero creciente de investigaciones sugieren que ambas afecciones coexisten con mayor frecuencia de lo esperado por casualidad (22-24). 

Este trabajo propone una revisión general de la relación entre los TEA y las ERH. Esperamos sensibilizar a los profesionales de la salud sobre la interconexión entre estas entidades clínicas, con el fin de identificar mejor a los pacientes con TEA que pueden ser susceptibles al dolor crónico. 

Autismo, hiperlaxitud articular (HA) y enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud (ERH) 

Las descripciones clínicas actuales de niños pequeños con autismo incluyen hipotonía, laxitud articular, torpeza, apraxia y caminar en puntas de pie como hallazgos comunes (25). Curiosamente, también se han descrito características similares en personas con ERH (26-28). 

Hasta donde sabemos, el primer estudio sistemático que explora la asociación entre HA (no sindrómica) y autismo, según los criterios del DSM-IV (1) es el de Shetreat-Klein et al. (29). Estos autores evaluaron el rango de movilidad articular en el codo, la muñeca, la articulación metacarpo-falángica y el tobillo en niños con TEA de 4 años de edad en promedio, y en niños sanos pareados (n = 38 en cada grupo). Los resultados mostraron que las articulaciones de los niños con autismo eran significativamente más flexibles que las de sus compañeros con desarrollo típico. 

En la misma línea, el estudio de Eccles et al (30) exploró la HA y la disfunción autonómica en un grupo de pacientes adultos con trastornos del neurodesarrollo (n = 205), incluyendo pacientes con autismo, aunque no se informó el número exacto de estos sujetos. Los resultados mostraron que la tasa de HA y los síntomas autonómicos fueron significativamente más altos entre las personas con trastornos del desarrollo neurológico que en el grupo de control. 

Más recientemente, Glans et al (31) exploraron la asociación potencial entre la HA y los rasgos autistas en la población general. Mil treinta y nueve adultos suecos respondieron al cuestionario de cinco puntos para la HA (32), y otros instrumentos que evalúan los rasgos del neurodesarrollo, incluyendo la versión abreviada del Cociente de Espectro Autista de 50 ítems (33). No se observó ninguna relación entre la HA y los rasgos autistas en este estudio, lo que llevó a los autores a sugerir que esta asociación se limita sólo a las poblaciones clínicas. 

La mayoría de los datos que vinculan los TEA y la HA, se centran en síndromes genéticos con HA y/o EHTC. Por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil, causado por una alteración del gen FMR1, es la segunda causa de discapacidad intelectual entre los hombres y la comorbilidad genética más frecuente de los TEA (30-50%). En este síndrome, se presume una anomalía subyacente del tejido conectivo, ya que signos como HA (50%), piel suave, escoliosis, pie plano y pectus excavatum, entre otros, son comunes en los afectados (34). 

El Síndrome de Microdeleción del Cromosoma 2q37, que se caracteriza por tres características clínicas principales (retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, malformaciones esqueléticas y dismorfismo facial) también incluye en su descripción fenotípica la HA, la hipotonía y las dislocaciones. Se ha informado que alrededor del 17-50% de los pacientes con este síndrome, también tienen TEA (35). 

Con respecto a las EHTC, el trabajo de Blair et al (36) que examinó la comorbilidad entre las enfermedades mendelianas y complejas mediante la extracción de los registros médicos de más de 110 millones de pacientes, observó comorbilidades clínicas significativas entre el síndrome de Marfan (es decir, una EHTC caracterizada por hábito marfanoide, aneurisma aórtico y ectopia lentis) y afecciones neuropsiquiátricas como los TEA. Estos resultados no habían sido registrados anteriormente. Recientemente, Balasubramanian et al. (37) reportaron una mayor incidencia de TEA en personas con Osteogénesis Imperfecta (es decir, una EHTC caracterizada por huesos frágiles y esclerótica azul). Diez de cada 102 pacientes en su cohorte tienen TEA, mientras que en la población general los TEA se estiman en 1 de cada 100. 

Entre las EHTC, los síndromes de Ehlers-Danlos exhiben la mayor superposición clínica con los TEA en la bibliografía. 

Síndromes de Ehlers-Danlos (SED) y Autismo 

El SED no es una enfermedad única, sino un grupo de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas, caracterizadas por HA, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad de los tejidos (38). Debido a que el colágeno se distribuye ampliamente a través del cuerpo, las manifestaciones del SED son multisistémicas y a menudo están asociadas con el dolor. 

La Clasificación Internacional Revisada de 2017 para el SED (38) describe 13 subtipos (Figura 1) que van desde leves (aunque debilitantes) hasta potencialmente mortales. La prevalencia de todos los SED se estima en 1/5.000 (20). El subtipo hipermóvil (SEDh) es el más frecuente y representa el 80-90% de los casos de SED (39). Al igual que en los TEA, el trasfondo genético del SEDh aún no ha sido dilucidado, por lo que este es el único subtipo de SED para el que el diagnóstico sigue siendo clínico. Los SED, y especialmente el SEDh, suelen estar sub-reconocidos (40). El retraso en el diagnóstico se estimó en 14 años para la mitad de los pacientes con SED, y en 28 años para una cuarta parte de los pacientes, lo que constituyó el mayor retraso en el diagnóstico entre 16 enfermedades raras (41). Los cambios recientes en la nosología de los SED indican ahora que el SEDh se encuentra al final de un espectro (el llamado Trastornos del Espectro Hiperlaxo; Figura 1)1) que incluye fenotipos intermedios que presentan HA más otros síntomas, pero que no cumplen los criterios para un SED (17). Así, el síndrome de hiperlaxitud articular descrito por los reumatólogos (42) forma parte ahora del espectro de la hiperlaxitud. 

Figura 1. Categorías que involucran la hiperlaxitud articular: 

La hiperlaxitud articular (HA) es frecuente en la población general y no es un problema en sí mismo. Cuando la HA se acompaña de síntomas, puede subyacer a una enfermedad relacionada con la hiperlaxitud, como las enfermedades hereditarias del tejido conectivo (EHTC). Las EHTC clásicas incluyen el Síndrome de Marfan, la Osteogénesis Imperfecta y los Síndromes de Ehlers-Danlos (SED). La clasificación de los SED de 2017 describe 13 subtipos. También describe los llamados

Trastornos del Espectro Hiperlaxo (TEH), que es un grupo de afecciones clínicas con HA sintomática, pero que no cumplen con los criterios de ningún subtipo de SED. Los TEH se entienden

como un continuo, en el que la HA va desde la HA asintomática, hasta el SED hiperlaxo (SEDh) como parte del SED.

Figura 1 correspondiente al artículo Autism, Joint Hypermobility-Related Disorders and Pain. Front Psychiatry. Baeza-Velasco C, Cohen D, Hamonet C, Vlamynck E, Diaz L, Cravero C, Cappe E, Guinchat V. 2018 Dec 7;9:656. Tradcucción: Alejandra Guasp para el blog Genéticamente Incorrecta

Vale la pena mencionar que sigue habiendo desacuerdo entre los expertos en cuanto a que la nueva nosología del SED no es un tema fácil (43, 44). Al igual que en los TEA, existe un debate en curso sobre la descripción del SEDh en particular, ya que sigue siendo relevante a si se trata de una enfermedad genética o de un síndrome clínico. En este sentido, estos nuevos criterios serán revisados durante 2018 por el Consorcio Internacional sobre SED. 

El primer intento de caracterizar a los pacientes con SED desde una perspectiva psicosocial fue el estudio de Lumley et al. En este estudio, 44 adultos y 7 niños con SED de varios subtipos fueron evaluados y entrevistados. Los resultados en niños (de 7 a 12 años de edad) mostraron algunas características compatibles con los TEA, tales como competencia social deficiente (57 % de la muestra), problemas de interiorización (43 %) y conductas aberrantes (29 %), aunque en este estudio no se aplicó una evaluación específica del autismo. 

Además, a la fecha se han publicado ocho informes de casos relativos a la posible asociación entre TEA y SED (22, 46, 47). 

En primer lugar, Fehlow y Tennstedt (48), en una publicación alemana, presentaron el caso de un niño de 15 años con síndrome autista y SED tipo I (el tipo clásico actual) con HA, extensibilidad de la piel, tendencia moderada a la hemorragia y deformidad del tórax. 

Sieg (49), por su parte, describió a un niño de 13 años de edad que presentaba síntomas de TEA, tales como deterioro de las habilidades sociales, intereses inusuales, retraso en el lenguaje, manierismo, falta de conciencia de los sentimientos de los demás y particularidades físicas tales como HA, signo de Gorlin (es decir, la capacidad de tocar la punta de la nariz con la lengua), piel hiperextensible con textura aterciopelada y una tendencia a dislocarse, entre otros. Un diagnóstico de SED tipo II (tipo clásico actual) fue confirmado por genetistas. 

Posteriormente, Tantam et al (50) destacaron la co-ocurrencia del síndrome de Asperger (ahora parte de los TEA) y de las EHTC a través de la presentación de tres casos (dos niñas y un hombre) con hiperlaxitud y falta de coordinación muscular, entre otros. Los autores descartaron el SED como diagnóstico debido a la ausencia de elasticidad de la piel en estos pacientes, y concluyeron que se trataba de un trastorno del tejido conectivo similar al Marfan. Sin embargo, las descripciones clínicas son compatibles con el SEDh (47), en el que la hiperextensibilidad de la piel puede estar ausente. 

Además, Takei et al. informaron de otro caso que combinaba el trastorno autista de alto funcionamiento y el SED (51), en el que un joven de 17 años presentaba los dedos de manos y pies altamente flexibles, HA e hiperelasticidad de la piel. A su madre también se le diagnosticó SED, pero no se mencionó el subtipo en ambos casos. 

De manera similar, se reportó el caso de un niño de 12 años de edad diagnosticado con TEA que fue derivado a rehabilitación física debido a dolores articulares y musculares, problemas en la marcha y fatiga crónica. La exploración física reveló HA, antecedentes de esguinces y bloqueos articulares recurrentes, piel delgada con cicatrices anormales, facilidad para desarrollar hematomas, hiperestesia cutánea, hipotonía, síntomas de disautonomía (sudoración excesiva, termorregulación deficiente, episodios febriles inexplicables, resequedad en los ojos y la boca, mareos), problemas gastrointestinales, cefaleas severas, y disfunción proprioceptiva (torpeza, tropiezos y caídas frecuentes, dificultades para agarrar y sujetar y sostener objetos). El padre y el hermano del paciente tenían signos similares (aunque más leves) y la madre del paciente había sido diagnosticada con fibromialgia. Finalmente, se obtuvo un diagnóstico de SEDh para este paciente (22). 

El último reporte de caso es el de Cravero et al (52), quien describió a un hombre de 21 años con Cornelia de Lange, síndrome de Ehlers-Danlos (tipo clásico) y síndrome autista severo. En cuanto a las características del SED, presentó HA, piel pálida e hiperextensible, cicatrización anormal con cicatrices atróficas extendidas, síndrome hemorrágico, y antecedentes familiares de SED. 

Recientemente, Lipsker et al (11) describieron el caso de una niña de 6 años de edad con dolor crónico severo desde muy temprana edad (dolores de cabeza, dolores articulares y musculares), y TEA y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) comórbidos. Los autores también describen HA y fatiga en esta paciente, así como antecedentes de dolor crónico en sus familiares. Después de consultar a varias clínicas y probar diferentes tratamientos, se obtuvieron mejoras en el dolor y el funcionamiento con metilfenidato y con la capacitación de la conducta de los padres. Aunque la posibilidad de una EHTC no fue sugerida, considerando la combinación de HA, dolor crónico y trastornos del desarrollo neurológico, una enfermedad relacionada con la hiperlaxitud como el SED debería ser hipotetizada (23), tal y como lo señalaron Fernell y Ronge (53) en una carta al editor acerca de este informe de caso. 

La evidencia anecdótica aportada por las descripciones clínicas antes mencionadas, que corresponden principalmente a pacientes con TEA secundarios más que idiopáticos, se apoya en el estudio de Cederlöf et al. (54) en una gran cohorte de pacientes con SED y síndrome de hiperlaxitud (N = 1.771). En este trabajo, los individuos con SED y síndrome de hiperlaxitud se compararon con controles pareados en relación con los antecedentes de trastornos psiquiátricos. Los resultados mostraron que los TEA estaban sobre representados en los pacientes con SED (2,9% versus 0,4% en los controles; RR 7,4; IC del 95%: 5,2 a 10,7). De manera similar, el TEA se diagnosticó en el 1,6% de los pacientes con síndrome de hiperlaxitud, en comparación con el 1,4% en los controles (1,6% versus 1,2%; RR 1,4; IC del 95%: 1,1 a 1,6). Además, se encontraron más casos de TEA en hermanos con síndrome de hiperlaxitud en comparación con hermanos control (TEA en 0,6% versus 0,5%, respectivamente; RR 1,3; IC del 95%: 1,1 a 1,7). 

Relación entre el Autismo y las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud 

Los mecanismos etiológicos que subyacen a la comorbilidad entre los trastornos del espectro autista y los trastornos relacionados con la hiperlaxitud están pobremente comprendidos. De acuerdo con Tamtam et al. (50), un trastorno del tejido conectivo puede resultar en anormalidades en el sistema nervioso central. Probablemente este haya sido el caso de un paciente con SED con epilepsia reportado por Cupo et al. (55), en el que las exploraciones post mortem mostraron anormalidades estructurales en el cerebro que podrían haberse relacionado con un trastorno del tejido conectivo. Además, Eccles et al. (56) registraron diferencias estructurales en el cerebro entre personas con y sin hiperlaxitud articular en áreas involucradas en el procesamiento de las emociones, la atención, el control cognitivo del dolor y las emociones negativas (la amígdala bilateral, el cíngulo anterior y el lóbulo parietal), así como una correlación negativa entre la hiperlaxitud articular y el volumen del giro temporal superior, que es un área relacionada con el procesamiento de los signos sociales y emocionales. Las diferencias en la amígdala y en la anatomía del cortex superior temporal se han observado en el autismo. 

La heterotopias cerebrales (es decir, las anormalidades en las migraciones neuronales) se han registrado en los trastornos del espectro autista y en el SED, brindando otra pista en la comprensión del solapamiento entre ambas enfermedades. Además, los estudios en humanos y en modelos animales indican una disfunción inmunológica en los trastornos del espectro autista, mientras que investigaciones recientes destacan la co-ocurrencia de desregulación mastocitaria en el SED, sugiriendo problemas en el sistema inmunitario. Además, la desregulación endocrina se ha postulado como un factor de riesgo potencial en los trastornos del espectro autista (por ejemplo, diabetes maternal, síndrome de ovario poliquístico, etc.). 

La participación endocrina también se ha identificado en el SED. Hugo-Rodin et al. (65) registraron una alta prevalencia de síntomas ginecológicos en mujeres con SEDh, de las cuales un subgrupo era sensitivo a las fluctuaciones hormonales con un aumento en la severidad de los síntomas durante la pubertad, antes de la menstruación, durante el período post parto y utilizando anticonceptivos orales. Algunos autores sugirieron que las hormonas pueden tener un efecto modulatorio en el SEDh. Recientemente, un estudio de Casanova et al. (24) observó que las mujeres con trastornos del espectro autista e hiperlaxitud registraban significativamente más enfermedades inmunes y mediadas endocrinamente que aquellas sin hiperlaxitud. Estos resultados arrojan nueva luz sobre la potencial comorbilidad entre los trastornos del espectro autista y las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud. 

Tamtam et al. (50) también sugirieron la hipótesis de una relación indirecta entre los trastornos del espectro autista y las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud. Esto trae la pregunta de si las anormalidades en el tejido conectivo alteran el desarrollo motor y la propiocepción evitando la adquisición óptima de las habilidades de comunicación no verbal, que puede llevar a rasgos autistas como los déficits en las interacciones sociales. 

La figura 2 ilustra esta idea, mostrando las posibles conexiones entre las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud (especialmente el SEDh y los TEH) y los resultados del neurodesarrollo, incluyendo rasgos autistas. Finalmente, los trastornos del espectro autista y las enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud podrían ser manifestaciones pleiotrópocas de un entorno genético común, que merece ser mejor estudiado. 

Figura 2. Diagrama que ilustra las posibles relaciones entre algunas de las características del SEDh/TEH que podrían contribuir a los trastornos del desarrollo neurológico y a la psicopatología en la etapa del desarrollo:

Adaptado con permiso de Springer Nature: ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders.Attention-deficit/hyperactivity disorder, joint hypermobility-related disorders and pain: expanding body-mind connections to the developmental age, Baeza-Velasco

et al. (66) Copyright 2018. hEDS/HSDs: hypermobile Ehlers-Danlos syndrome/hypermobility spectrum disorders.

SEDh/TEH: síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo/trastornos del espectro hiperlaxo. TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad. TDC: trastorno del desarrollo de la coordinación. DAMP: déficit de atención, control motor y habilidades perceptivas (67). ESSENCE: Síndromes sintomáticos tempranos que suscitan exámenes clínicos del desarrollo neurológico  (en inglés: "early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations") (68).

Figura 2 correspondiente al artículo Autism, Joint Hypermobility-Related Disorders and Pain. Front Psychiatry. Baeza-Velasco C, Cohen D, Hamonet C, Vlamynck E, Diaz L, Cravero C, Cappe E, Guinchat V. 2018 Dec 7;9:656. Tradcucción: Alejandra Guasp para el blog Genéticamente Incorrecta

Autismo, Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo (EHTC) y dolor 

Como se ha sugerido, un vínculo entre los TEA y las EHTC (especialmente los SED) implica teóricamente una susceptibilidad a una amplia variedad de dolores (principalmente musculoesqueléticos, pero también cefaleas y dolor visceral). En este sentido, hay evidencia de mayores tasas de síntomas de dolor en pacientes con SED cuando hay comorbilidad con un trastorno psiquiátrico (69). Además, el síndrome de activación de los mastocitos, que se ha asociado a varias afecciones dolorosas [por ejemplo, migraña, dermatitis atópica, dolor de pelvis y vejiga, dolor intestinal inflamatorio, fibromialgia, vulvodinia, conductas autoinfligidas, dolor asociado, etc. (70)] es frecuente en los TEA (71) y en el SED (62). 

A pesar de estos datos sugerentes, se necesita la confirmación con estudios sistemáticos sobre la presencia de dolor en los TEA con EHTC. En este sentido, Casanova et al. (24) aportaron algunos de los primeros datos. A través de una encuesta por Internet, este grupo exploró a las mujeres adultas sobre el espectro del autismo con y sin HA (n = 85 vs. n = 20, respectivamente) y estimó la prevalencia de afecciones inmunológicas y endocrinas. Se observó que el grupo de TEA hipermóvil presentó tasas significativamente más altas de trastornos autoinmunes (45% vs. 13%; p = 0,02), pero también sintomatología endocrina asociada al dolor como la dismenorrea y la endometriosis (85% vs. 28%; p < 0,001 y 30% vs. 5%; p = 0,01 respectivamente) en comparación con el grupo de TEA no hipermóvil. Además, todos los participantes en el grupo de TEA hipermóvil sufrían de artralgias, y el 75% de otros tipos de dolor crónico (incluyendo fibromialgia) en comparación con el 29% y el 31%, respectivamente, en el grupo de TEA no hipermóvil (p < 0.001). Estos resultados conciernen sólo a las mujeres y a una subpoblación capaz de responder a los autocuestionarios en línea, para los cuales los autores asumen un CI > 70. En este sentido, se necesitan estudios en hombres e individuos con autismo y discapacidad intelectual para extender las exploraciones a una población más representativa de TEA. 

Conclusión 

Los TEA y las EHTC, especialmente el SEDh, son enfermedades con un fuerte componente genético, una presentación clínica polimórfica, que aparecen en la infancia y que comparten varias características fenotípicas (35). Aunque los datos existentes no permiten confirmar un aumento de la prevalencia de TEA en las ERH, ni de los mecanismos patológicos subyacentes compartidos entre ambas afecciones, cada vez hay más pruebas que sugieren que estas coexisten más a menudo de lo que se espera por casualidad. Esto requiere ser confirmado por investigaciones adicionales, que deben considerar los recientes cambios nosológicos, tanto en el SED, como en los trastornos del espectro hiperlaxo [ver (17, 38)], y en losTEA (72). 

Difundir el conocimiento sobre esta posible conexión puede ser muy útil en el contexto clínico, ya que permite al médico conocer los posibles síntomas relacionados con el dolor en una población en la que es extremadamente difícil detectarlo y controlarlo. Más allá de las barreras metodológicas para explorar el dolor en las personas con TEA, y como se ha dicho (69), el estigma relacionado con la salud mental puede impedir que se investiguen más a fondo las causas subyacentes de las afecciones sistémicas o la exacerbación de los problemas de comportamiento y/o la psicopatología concomitante en el caso de los pacientes con TEA, lo que retrasa el reconocimiento de las ERH.
Por el contrario, los pacientes tratados principalmente por afecciones dolorosas relacionadas con la hiperlaxitud deben ser examinados para detectar anomalías en el desarrollo neurológico. Una imagen general de cada paciente, que incluya aspectos somáticos y psicológicos, ayudará a garantizar una atención adecuada. 

Además, una vez que se establezca la asociación entre el autismo, las ERH y el dolor, será necesario considerar estrategias antiálgicas dirigidas a este subgrupo específico de pacientes. Estas estrategias terapéuticas no han sido exploradas hasta ahora, por lo que los médicos no están preparados para manejar cuadros clínicos complejos. Por lo tanto, las futuras vías de investigación que merecen más atención incluyen la confirmación de la comorbilidad entre los TEA y los TRH, la determinación de su etiología y su significación clínica, y el enfoque de tratamiento más apropiado para estos casos. 

Referencias 

1. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed Washington, DC: American Psychiatric Association; (1994). [Google Scholar] 

2. Clarke C. Autism spectrum disorder and amplified pain. Case Rep Psychiatry (2015) 2015:930874. 10.1155/2015/930874 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

3. Glennon JM, Karmiloff-Smith A, Thomas MSC. Syndromic autism: progressing beyond current levels of description. Rev J Autism Dev Disord. (2017) 4:321–7. 10.1007/s40489-017-0116-2 [CrossRef] [Google Scholar] 

4. Doshi-Velez F, Ge Y, Kohane I. Comorbidity cluster in Autism Spectrum Disorders: an electronic health record time-series analysis. Pediatrics (2014) 133:e54–63. 10.1542/peds.2013-0819 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

5. O'Rourke L. Psychiatric and Physical Comorbidity in Adults with Autism Spectrum Disorder [MD. Thesis]. Dublin: Royal College of Surgeons in Ireland; (2016). [Google Scholar] 

6. Matson ML, Matson JL, Beighley JS. Comorbidity of physical and motor problems in children with autism. Res Dev Disabil (2011) 32:2304–8. 10.1016/j.ridd.2011.07.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

7. Zafeiriou DI, Ververi A, Dafulis V, Kalyva E, Vargiami E. Autism Spectrum Disorders: the quest for genetic syndromes. Am J Med Genet Part B (2013) 162B:327–66. 10.1002/ajmg.b.32152 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

8. Allely CS. Pain sensitivity and observer perception of pain in individuals with autistic spectrum disorders. ScientificWorldJournal (2013) 2013: 916178. 10.1155/2013/916178 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

9. Dubois A, Rattaz C, Pry R, Baghdadli A. Autism and Pain—A literature review. Pain Res Manage. (2010) 15:245–53. 10.1155/2010/749275 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

10. Tordjman S, Anderson GM, Charrier A, Oriol C, Kermarrec S, Canitano R, et al. . Relationships between self-injurious behaviors, pain reactivity, and β-Endorphin in children and adolescentes with autism. J Clin Psychiatry (2018) 79:16m10889. 10.4088/JCP.16m10889 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

11. Lipsker CW, von Heijne M, Bölte S, Wicksell RK. a case report and literature review of autism and attention deficit hyperactivity disorder in paediatric chronic pain. Acta Paediatr. (2018) 107:753–8. 10.1111/apa.14220 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

12. Bursch B, Ingman K, Vitti L, Hyman P, Zeltzer LK. Chronic pain in individuals with previously undiagnosed Autistic Spectrum Disorders. J Pain (2004) 5:290–5. 10.1016/j.jpain.2004.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

13. Dubois A, Michelon C, Rattaz C, Zabalia M, Baghdadli A. Daily living pain assessment in children with autism: exploratory study. Res Dev Disabil. (2017) 62:238–46. 10.1016/j.ridd.2017.01.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

14. Muskens JB, Velders FP, Staal WG. Medical comorbidities in children and adolescents with autism spectrum disorders and attention deficit hyperactivity disorders: a systematic review. Eur Child Adolesc Psychiatry (2017) 26:1093–103. 10.1007/s00787-017-1020-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

15. Guinchat V, Cravero C, Diaz L, Périsse D, Xavier J, Amiet C, et al. . Acute behavioral crises in psychiatric inpatients with autism spectrum disorders (ASD): recognition of concomitant medical or non-ASD psychiatric conditions predicts enhanced improvement. Res Dev Disabil. (2015) 38:242–55. 10.1016/j.ridd.2014.12.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

16. Hakim A, Grahame R. Joint hypermobility. Best Pract Res Clin Rheumatol. (2003) 17:989–1004. 10.1016/j.berh.2003.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

17. Castori M, Tinkle B, Levy H, Rahame R, Malfait F, Hakim A. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions. Am J Med Genet. (2017) 175C:148–57. 10.1002/ajmg.c.31539 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

18. Grahame R. Time to take hypermobility seriously (in adults and children). Rheumatology (2001) 40:485–7. 10.1093/rheumatology/40.5.485 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

19. Hakim A, Malfait F, De Paepe A, Sahota A. The heritable disorders of connective tissue: epidemiology, nosology and clinical features. In: Hakim A, Keer R, Grahame R, editors. , editors. Hypermobility, Fibromyalgia and Chronic Pain. London: Churchill Livingstone; Elsevier; (2010) 3–17. 10.1016/B978-0-7020-3005-5.00001-X [CrossRef] [Google Scholar] 

20. Callewaert B, Malfait F, Loeys B, De Paepe A. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome. Best Prac Res Clin Rheumatol. (2008) 22:165–89. 10.1016/j.berh.2007.12.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

21. Grahame R. Hypermobility and the heritable disorders of the connective tissue. In: Keer R, Grahame R, editors. editors. Hypermobility Syndrome. Recognition and Management for Physiotherapist. London: Butterworth Heinemann; (2003). 10.1016/B978-0-7506-5390-9.50006-X [CrossRef] [Google Scholar] 

22. Baeza-Velasco C, Pailhez G, Bulbena A, Baghdadli A. Joint hypermobility and the heritable disorders of connective tissue: clinical and empirical evidence of links with psychiatry. Gen Hospital Psychiatry (2015) 37:24–30. 10.1016/j.genhosppsych.2014.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

23. Baeza-Velasco C, Grahame R, Bravo JF. A connective tissue disorder may underlie ESSENCE problems in childhood. Res Dev Disabil. (2017) 60:232–42. 10.1016/j.ridd.2016.10.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

24. Casanova EL, Sharp JL, Edelson SM, Kelly DP, Casanova MF. A cohort study comparing women with Autism Spectrum Disorder with and without generalized joint hypermobility. Behav Sci. (2018) 8:E35. 10.3390/bs8030035 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

25. Rapin I. Autism. N Engl J Med. (1997) 337:97–104. 10.1056/NEJM199707103370206 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

26. Colombi M, Dordoni C, Chiarelli N, Ritelli M. Differential diagnosis and diagnostic flow chart of joint hypermobility syndrome/ehlers–danlos syndrome hypermobility type compared to other heritable connective tissue disorders. Am J Med Genet C (2015) 169C:6–22. 10.1002/ajmg.c.31429 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

27. Castori M. Ehlers-Danlos Syndrome, hypermobility type: an underdiagnosed hereditary connective tissue disorder with mucocutaneous, articular, and systemic manifestations. Dermatology (2012) 2012:751768. 10.5402/2012/751768 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

28. Ghibellini G, Brancati F, Castori M. Neurodevelopmental attributes of joint hypermobility syndrome/Ehlers–Danlos syndrome, hypermobility type: update and perspectives. Am J Med Genet C (2015) 169C:107–16. 10.1002/ajmg.c.31424 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

29. Shetreat-Klein M, Shinnar S, Rapin I. Abnormalities of joint mobility and gait in children with autism spectrum disorders. Brain Dev. (2014) 36:91–6. 10.1016/j.braindev.2012.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

30. Eccles JA, Lodice V, Dowell NG, Owens A, Hughes L, Skipper S, et al. Joint hypermobility and autonomic hyperactivity: relevance to neurodevelopmental disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry (2014) 85:e3 10.1136/jnnp-2014-308883.9 [CrossRef] [Google Scholar] 

31. Glans M, Bejerot S, Humble MB. Generalised joint hypermobility and neurodevelopmental traits in a non-clinical adult population. BJPsy Open (2017) 3:236–42. 10.1192/bjpo.bp.116.004325 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

32. Hakim A, Grahame R. A simple questionnaire to detect hypermobility: an adjunct to the assessment of patients with diffuse musculoskeletal pain. Int J Clin Pract. (2003b) 57:163–6. [PubMed] [Google Scholar] 

33. Allison C, Auyeung B, Baron-Cohen S. Toward brief “red flags” for autism screening: the short Autism Spectrum Quotient and the short Quantitative Checklist in 1,000 cases and 3,000 controls. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (2012) 51:202–12.e7. 10.1016/j.jaac.2011.11.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

34. Ciaccio C, Fontana L, Milani D, Tabano S, Miozzo M, Esposito S. Fragile X syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses. Ital J Pediatr. (2017) 43:39. 10.1186/s13052-017-0355-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

35. Baeza-Velasco C, Hamonet C, Baghdadli A, Brissot R. Autism Spectrum Disorders and Ehlers-Danlos Syndrome hypermobility-type: similarities in clinical presentation. Cuadernos Med Psicosomática y Psiquiatría Enlace (2016) 118:49–58. [Google Scholar] 

36. Blair DR, Lyttle CS, Mortensen JM, Bearden CF, Jensen AB, Khiabanian H, et al. A non-degenerate code of deleterious variants in mendelian loci contributes to complex disease risk. Cell (2013) 155:70–80. 10.1016/j.cell.2013.08.030 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

37. Balasubramanian M, Jones R, Milne E, Marshall CH, Arundel P, Smith K, et al. . Autism and heritable bone fragility: a true association? Bone Rep. (2018) 8:156–62. 10.1016/j.bonr.2018.04.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

38. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, et al The 2017 international classification on the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet. (2017) 175C:148–57 10.1002/ajmg.c.31552 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

39. Tinkle B, Castori M, Berglund B, Cohen H, Grahame R, Kazkaz H, et al. Hypermobile Ehlers–Danlos Syndrome (a.k.a. Ehlers–Danlos syndrome type III and Ehlers–Danlos syndrome hypermobility type): clinical description and natural history. Am J Med Genet. (2017) 175C:48–69. 10.1002/ajmg.c.31538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

40. Hamonet C, Ducret L, Layadi K, Baeza-Velasco C. Ehlers-Danlos-Tschernogobow syndromes: Historical and current aspects. Cuadernos Neuropsicol/Panam J Neuropsychol. (2016) 10:17–31. 10.1111/j.1365-2141.2008.06994.x [CrossRef] [Google Scholar] 

41. Kole A, Faurisson F. Rare diseases social epidemiology: analysis of inequalities. Adv Exp Med Biol. (2010) 686:22–50. 10.1007/978-90-481-9485-8_14 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

42. Grahame R, Bird HA, Child A. The revised (Brighton 1998). criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) J Rheumatol. (2000) 27:1777–9. [PubMed] [Google Scholar] 

43. Grahame R. The new EDS classification. In: Conference at the 1st International School of Ehlers-Danlos Syndroms and Hyperaxity. October 27th, University of Murcia, Murcia, Spain: (2017). [Google Scholar] 

44. Hamonet C, Brissot R, Gompel A, Baeza-Velasco C, Guinchat V, Brock I, et al. Ehlers-Danlos syndrome (EDS). – Contribution to clinical diagnosis – A prospective study of 853 patients. EC Neurol. (2018) 10.6:428–39. [Google Scholar] 

45. Lumley MA, Jordan M, Rubenstein R, Tsipouras P, Evans MI. Psychosocial functioning in the Ehlers–Danlos syndrome. Am J Med Genet. (1994) 53:149–52. 10.1002/ajmg.1320530206 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

46. Bulbena-Cabré A, Baeza-Velasco C, Pailhez G, Martín-Lopez LM, Mallorquí-Bagué N, Bulbena A. Psychopathology of joint hypermobility. Cuadernos Neuropsicol/Panam J Neuropsychol. (2016) 10:61–70. [Google Scholar] 

47. Sinibaldi L, Ursini G, Castori M. Psychopathological manifestations of joint hypermobility and joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type: the link between connective tissue and psychological distress revised. Am J Med Genet. (2015) 169C:97–106. 10.1002/ajmg.c.31430 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

48. Fehlow P, Tennstedt A. Concomitant neuropsychiatric symptoms in a case of Ehlers–Danlos syndrome. Psychiatr Neurol Med Psychol (Leipz). (1985) 37:215–20. [PubMed] [Google Scholar] 

49. Sieg KG. Autism and Ehlers Danlos syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (1992) 31:173. 10.1097/00004583-199201000-00034 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

50. Tantam D, Evered C, Hersov L. Asperger's syndrome and ligamentous laxity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (1990) 29:892–6. 10.1097/00004583-199011000-00008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

51. Takei A, Mera K, Sato Y, Haraoka Y. High-functioning autistic disorder with Ehlers–Danlos syndrome. Psychiatry Clin Neurosci. (2011) 65:605–6. 10.1111/j.1440-1819.2011.02262.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

52. Cravero C, Guinchat V, Barete S, Consoli A. Cornelia de Lange and Ehlers-Danlos: comorbidity of two rare syndromes. BMJ Case Rep. (2016) 2016:bcr2015210925. 10.1136/bcr-2015-210925 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

53. Fernell E, Ronge E. A possible connection between childhood pain, joint hypermobility and neurodevelopmental disorders. Acta Paediatr. (2018) 36:91–6. 10.1111/apa.14359 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

54. Cederlöf M, Larsson H, Lichtenstein P, Almqvist C, Serlachius E, Ludvigsson JF. Nationwide population-based cohort study of psychiatric disorders in individuals with Ehlers-Danlos syndrome or hypermobility syndrome and their siblings. BMC Psychiatry (2016) 16:207 10.1186/s12888-016-0922-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

55. Cupo LN, Pyeretz R, Olson J, McPhee SJ, Hutchins M, McKusick VA. Ehlers-Danlos syndrome with abnormal collagen fibrils, sinus of Valsava aneurysm, myocardial infarction, panacinar emphysema, and cerebral heterotopias. Am J Med. (1981) 71:1051–8. 10.1016/0002-9343(81)90341-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

56. Eccles JA, Beacher FD, Gray MA, Jones CL, Minati L, Harrison NA, et al. . Brain structure and joint hypermobility: relevance to the expression of psychiatric symptoms. Br J Psychiatry (2012) 200:508–9. 10.1192/bjp.bp.111.092460 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

57. Boddaert N, Chabane N, Gervais H, Good CD, Bourgeois M, Plumet MH, et al. . Superior temporal sulcus anatomical abnormalities in childhood autism: a voxel-based morphometry MRI study. NeuroImage (2004) 23:364–9. 10.1016/j.neuroimage.2004.06.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

58. Wegiel J, Kuchna I, Nowicki K, Imaki H, Wegiel J, Marchi E, et al. . The neuropathology of autism: defects of neurogenesis and neuronal migration, and dysplastic changes. Acta Neuropathol. (2010) 119:755–70. 10.1007/s00401-010-0655-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

59. Gomez-Garre P, Seijo M, Guiterrez-Delicado E, Castro del Rio M, de la Torre C, Morales-Corraliza J, et al. . Ehlers-Danlos syndrome and periventricular nodular heterotopia in a Spanish family with a single FNLA mutation. J Med Genet. (2006) 43:232–7. 10.1136/jmg.2004.029173 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

60. Sheen VL, Walsh CA. Periventricular heterotopia: new insights into Ehlers-Danlos syndrome. Clin Med Res. (2005) 3:229–33. 10.3121/cmr.3.4.229 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

61. Marchezan J, Winkler Dos Santos EGA, Deckmann I, Riesgo RDS. Inmunological dysfunction in autism spectrum disorder: a potential target for therapy. Neuroimmunomodulation (2018) 5:1–20. 10.1159/000492225 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

62. Seneviratne SL, Maitland A, Afrin L. Mast cell disorders in Ehers-Danlos syndrome. Am J Med Genet Part C (2017) 175C:226–36. 10.1002/ajmg.c.31555 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

63. Chau AS. Allergic and Immunologic Dysregulation in Ehlers-Danlos Syndrome: a case series. J Allergy Clin Immunol. (2018) 141:AB125 10.1016/j.jaci.2017.12.398 [CrossRef] [Google Scholar] 

64. Hisle-Gorman E, Susi A, Stokes T. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder. Pediatr Res (2018) 84:190–8. 10.1038/pr.2018.23 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

65. Hugo-Rodin J, Lebègue G, Becourt S, Hamonet C, Gompel A. Gynecologic symptoms and the influence on reproductive life in 386 women with hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome: a cohort study. Orphanet J Rare Dis. (2016) 11:124 10.1186/s13023-016-0511-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

66. Baeza-Velasco C, Sinibaldi L, Castori M. Attention deficit/hyperactivity disorder, joint hypermobility related disorders and pain: expanding body-mind connections to the developmental age. ADHD Attent Def Hyp Disord. (2018) 10:163–75. 10.1007/s12402-018-0252-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

67. Gillberg C, Rasmussen P, Carlström G, Svenson B, Waldenström E. Perceptual, motor and attentional deficits in six-years-old children. Epidemiological aspects. J Child Psychol Psychiatry (1982) 23:131–44. 10.1111/j.1469-7610.1982.tb00058.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

68. Gillberg C. The ESSENCE in child psychiatry: early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. Res Dev Disabil. (2010) 31:1543–51. 10.1016/j.ridd.2010.06.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

69. Hershenfeld SA, Wasim S, McNiven V, Parikh M, Majewski P, Faghfoury H, et al. . Psychiatric disorders in Ehlers-Danlos syndrome are frequent, diverse and strongly associated with pain. Rheumatol Int. (2016) 36:341–8. 10.1007/s00296-015-3375-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

70. Chatterjea D, Martinov T. Mast cells, versatile gatekeepers of pain. Mol Immunol. (2015) 63:38–4. 10.1016/j.molimm.2014.03.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

71. Theoharides TC, Angelidou A, Alysandratos KD, Zhang B, Asadi S, Francis K, et al. . Mast cell activation in autism. Biochim Biophys Acta (2012) 1822:34–41. 10.1016/j.bbadis.2010.12.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 

72. American Psychiatric Association . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th ed. Arlington: American Psychiatric Publishing. (2013). 10.1176/appi.books.9780890425596 [CrossRef] [Google Scholar]

-----------------------------

"Autismo, enfermedades relacionadas con la hiperlaxitud articular y dolor" es una traducción del inglés al castellano del artículo: Autism, Joint Hypermobility-Related Disorders and Pain. Front Psychiatry. Baeza-Velasco C, Cohen D, Hamonet C, Vlamynck E, Diaz L, Cravero C, Cappe E, Guinchat V. 2018 Dec 7;9:656. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00656. PubMed PMID: 30581396; PubMed Central PMCID: PMC6292952. Artículo Open Access, traducido por Alejandra Guasp para el blog Genéticamente Incorrecta, el 16/08/2019.