El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) tipo Hiperlaxitud: ¡Un desafío clínico y molecular!

(Fuente: artículo "The Ehlers–Danlos syndrome, a disorder with many faces", De Paepe A, Malfait F., Clin Genet 2012: 82: 1–11. 2012. Resumen en castellano por Alejandra Guasp)


La definición clínica exacta y la delineación nosológica (descripción, diferenciación y clasificación) de esta forma del SED todavía es tema de debate e incertidumbre; y dado que su base genética es mayormente desconocida, no se cuenta con un biomarcador preciso o una prueba confiable para este subtipo de SED.


Además, la hiperlaxitud articular es una manifestación común en la población general, su expresión fenotípica (manifestación externa de un conjunto de caracteres hereditarios) es variable incluso en una misma familia, y no abundan las familias grandes en las que el estado fenotípico de todos los familiares pueda establecerse inequívocamente sobre la base clínica.
Por ello, este subtipo de SED representa un verdadero desafío diagnóstico para el médico!

De acuerdo con la Clasificación de Villefranche, los criterios diagnósticos mayores son la hiperlaxitud generalizada y la presencia de manifestaciones típicas en la piel como la hiperextensibilidad y la piel suave, aterciopelada, aunque éstas generalmente son mucho más sutiles que en el SED tipo Clásico.
Sin embargo, son útiles para diferenciar esta forma de SED del más frecuente Síndrome de Hiperlaxitud Articular (familiar); aunque a la fecha, todavía es tema de debate si el SED tipo Hiperlaxitud y/o el SHA comparten una base genética común.

La presencia y el grado de hiperlaxitud pueden evaluarse usando la escala de Beighton.

Aunque a menudo se considera una forma “leve” del SED, el SED tipo Hiperlaxitud puede presentarse con complicaciones severas y debilitantes, como las dislocaciones recurrentes, y el dolor articular crónico, que representa una carga importante con respecto a las actividades de los individuos afectados, y que puede llevar al aislamiento social, y al sufrimiento emocional y a la depresión (2).
En la práctica, es frecuente que los pacientes con SED tipo Hiperlaxitud sean diagnosticados con fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y/o depresión.

Durante los últimos años, nuestro grupo realizó varios estudios, que se orientaron a documentar de manera más precisa el estado músculoesquelético y de salud de los pacientes con SED tipo Hiperlaxitud.
La hiperlaxitud severa con dislocaciones recurrentes y el dolor crónico de moderado a severo fueron las dolencias más frecuentes y severas, pero también los calambres musculares, las tendinitis, los dolores de cabeza y la fatiga se registraron frecuentemente entre los individuos con SED tipo Hiperlaxitud.
Además, los síntomas ocasionados por la disfunción autonómica se registraron en más de la mitad de las personas con SED tipo Hiperlaxitud.
Estas dolencias demostraron tener un considerable impacto en la vida diaria física, social y emocional de los individuos con SED (2).

En un estudio comparativo, el deterioro físico y el impacto del dolor articular mostraron ser sustancialmente mayores en el SED tipo Hiperlaxitud comparados con la artritis reumatoide, y fueron comparables con la carga de la enfermedad observada en la fibromialgia (3).
Los factores que se ha demostrado que contribuyen a la inestabilidad articular incluyen el deterioro en la propiocepción, el control postural y la fuerza muscular.
Nuestros estudios demostraron que los pacientes con SED tipo Hiperlaxitud tienen una reducción de la propiocepción en la rodilla (4), así como una reducción cuantitativa severa de la función muscular y un deterioro en el funcionamiento físico, comparados con controles pareados por edad y sexo.

Los pacientes con SED tipo Hiperlaxitud presentan debilidad en las extremidades inferiores, que parece no estar ocasionada por una reducción en la masa muscular, sino por una disfunción muscular intrínseca, asociada con dolor muscular y fatiga (Rombaut et al., bajo revisión).

A la fecha, las bases genéticas del SED tipo Hiperlaxitud continúan siendo mayormente desconocidas.
La sorprendente preponderancia de mujeres vs hombres en el SED tipo Hiperlaxitud también sigue sin explicación a la fecha.

Los estudios ultraestructurales han demostrado que los pacientes con SED tipo Hiperlaxitud muestran anormalidades en las fibrillas de colágeno, con la presencia de colágeno con aspecto parecido al coliflor, como se observa en el SED Clásico (5). Estos hallazgos sugieren que, de alguna manera, la fibrilogénesis del colágeno también está afectada en este tipo de SED; pero hasta ahora, exceptuando algunas observaciones anecdóticas, no hay evidencia molecular y se han excluido los colágenos fibrilares principales como candidatos para los estudios de ligamiento.

Zweers y colabs. demostraron que un subconjunto de pacientes con SED tipo Hiperlaxitud o Síndrome de Hiperlaxitd Articular presentan haploinsuficiencia para la tenascina-X (6), una molécula de la matriz extracelular (MEC) que ya había sido relacionada con una forma recesiva del SED que asemeja al SED Clásico.
Esta interesante observación necesita de estudios adicionales para evaluar el rol exacto de la tenascina-X en el SED tipo Hiperlaxitud.

Los estudios en ratones transgénicos sugirieron que otra clase de moléculas de la MEC, los “proteoglicanos pequeños ricos en leucina” (sigla en inglés SLRP) interactúan directamente con los colágenos fibrilares y modulan la formación, el crecimiento y la morfología de las fibrillas. Los ratones deficientes en SLRPs como la decorina, el lumicano o la fibromodulina, muestrancaracterísticas ultraestructurales reminiscentes del SED en humanos, pero hasta ahora no se ha identificado ninguna enfermedad humana que concuerde con estos modelos con ratones (7).
Sin embargo, los SLRPs representan un interesante grupo de moléculas candidatas para el SED tipo Hiperlaxitud u otras variantes del SED.

Referencias bibliográficas:

1. Beighton P, Solomon L, Soskolne CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis 1973: 32 (5): 413–418.

2. Rombaut L, Malfait F, Cools A, De Paepe A, Calders P. Musculoskeletal complaints, physical activity and health-related quality of life among patients with the Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type. Disabil Rehabil 2010: 32 (16): 1339–1345.

3. Rombaut L, Malfait F, De Paepe A et al. Impairment and impact of pain in female patients with Ehlers-Danlos syndrome: a comparative study with fibromyalgia and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011: 63 (7): 1979–1987.

4. Rombaut L, De Paepe A, Malfait F, Cools A, Calders P. Joint position sense and vibratory perception sense in patients with Ehlers-Danlos syndrome type III (hypermobility type). Clin Rheumatol 29 (3): 289–295.

5. Hausser I, Anton-Lamprecht I. Differential ultrastructural aberrations of collagen fibrils in Ehlers-Danlos syndrome types I-IV as a means of diagnostics and classification. Hum Genet 1994: 93 (4): 394–407.

6. Zweers MC, Bristow J, Steijlen PM et al. Haploinsufficiency of TNXB is associated with hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet 2003: 73 (1): 214–217.


7. Ameye L, Young MF. Mice deficient in small leucine-rich proteoglycans: novel in vivo models for osteoporosis, osteoarthritis, Ehlers-Danlos syndrome, muscular dystrophy, and corneal diseases. Glycobiology 2002: 12 (9): 107R–116R.

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