Enfermedades hereditarias del colágeno: El Paradigma del Síndrome de Ehlers-Danlos

(Traducción del artículo “Heritable Collagen Disorders: The Paradigm of the Ehlers–Danlos Syndrome”, Peter H. Byers & Mitzi L. Murray, 05/11/2012 | doi:10.1038/skinbio.2012.3. En: Nature: Milestones in Cutaneous Biology, Genetics of Structural Skin Disorders. Traducido por Alejandra Guasp)

Introducción


Las enfermedades hereditarias llamadas Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) son tan diversas como fascinantes. Su descubrimiento y descripción han sido una parte íntima del crecimiento de nuestra comprensión sobre la matriz biológica. La hiperlaxitud articular, la extensibilidad de la piel, la cicatrización anormal y la fragilidad de los tejidos son las características diagnósticas distintivas; sin embargo, McKusick (1956) reconoció que el SED es poco reconocido., porque cuando los signos físicos no son los “clásicos”, el diagnóstico puede ser difícil de realizar. 

La historia médica y científica del SED se ha dado en 3 etapas: caracterización clínica, análisis bioquímico y molecular, y uso del análisis genómico de alto rendimiento para ampliar los fenotipos.

Creando el abanico clínico del SEDHipócrates describió las características de esta enfermedad en el año 400 AC; sin embargo, la primera descripción médica de algunas características se atribuye a Meek’ren (1682). La presentación de Tschernogubow en 1892 parece haber sido mayormente pasada por alto en Europa Oriental, probablemente porque fue escrita en ruso. Se le atribuye a Weber (1936) haber bautizado la enfermedad como Síndrome de Ehlers-Danlos en 1936 en honor a Ehlers (1901) y Danlos (1908), dos dermatólogos que describieron en forma independiente pacientes afectados en 1901 y 1908 respectivamente. El mismo año, Georg Sack, un médico alemán, describió una enfermedad que Barabas identificó luego como el tipo arterial. 

McKusick (1956) brindó la primera síntesis en la bibliografía clínica sobre la naturaleza multisistémica y variable del SED en su importantísimo trabajo de 1956 sobre las enfermedades hereditarias del tejido conectivo. 

Más de una década después, Barabas (1967) propuso al menos tres tipos diferentes: Clásico, Varicoso y Arterial, basándose en su experiencia con 27 individuos afectados. Sugirió que los subtipos clínicos reflejaban patologías discretas, no simplemente una expresión variable de la enfermedad. Poco tiempo después, Peter Beighton publicó una serie de artículos sobre una importante investigación en 100 individuos con SED. Reconoció y expandió el trabajo de Barabas a una clasificación en cinco tipos (Beighton et al., 1969). El primer grupo incluyó individuos similares a los descriptos similarmente con hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, con cicatrización anormal y equimosis, e hiperlaxitud sorprendente (la forma Gravis). El segundo grupo era similar, pero los hallazgos en la piel eran menos dramáticos (forma Mitis). El tercer tipo fue una forma en la que los hallazgos articulares eran sorprendentes, al punto de la casi exclusión de los cambios en la piel. El grupo Sack-Barabas (el cuarto tipo) tenía una fragilidad vascular severa y tenía riesgo de rupturas arteriales e intestinales. El quinto grupo, se supuso, estaba ligado al cromosoma X, y se caracterizaba por hiperlaxitud articular y hemorragias intramusculares (Tabla 1). 

Tabla 1. Clasifiación del Síndrome de Ehlers-Danlos


Tipo numérico
Tipo descriptivo
Genes
OMIM
Herencia
Características clínicas y notas
I (Gravis)
Clásico (1)
COL5A1
130000
AD
Hiperlaxitud marcada, hiperextensibilidad de la piel, hematomas y cicatrización anormal
II (Mitis)
COL5A2
130010
III
Hiperlaxitud (2)
TNXB
Mayormente desconocido
130020
AD
Hiperlaxitud marcada, hallazgos cutáneos menores
IV
Vascular
COL3A1
130050
AD
Piel fina y translúcida, marcada equimosis, hiperlaxitud en las articulaciones pequeñas, alto riesgo de ruptura de arterias, intestino y útero grávido
VIA
Cifoescoliosis
PLOD1
225400
AR
Hiperlaxitud y cifoescoliosis recalcitrante a la intervención quirúrgica, riesgo de rupturas arteriales
VIB
Músculocontractural
CHST14
601776
AR
Contracturas congénitas de los dedos, características dismórficas, cifoescoliosis e hiperlaxitud, piel fina e hiperextensible, participación ocular
VIIA
Artrocalasia congénita múltiple
COL1A1
130060
AD
Hiperlaxitud marcada, dislocación congénita bilateral de la cadera
VIIB
COL1A2
VIIC
Dermatosparaxis
ADAMTS2
225410
AR
Piel suave, muy frágil, con aparición tardía de redundancia cutánea, escleras azules e hiperlaxitud
VIII
Periodontitis
Probablemente heterogéneo; un locus en 12p13
130080
AD
Pérdida periodontal; hiperlaxitud, piel suave con una placa características sobre la región tibial anterior
Otros

Progeroide
B4GALT7
130070
AR


Cardíaco valvular
COL1A2
225320
AR (nula)
Insuficiencia cardíaca valvular; hiperlaxitud, hiperextensibilidad de la piel

Relacionado con FKBP14
FKBP14
614557
AR
Cifoescoliosis marcada, pérdida auditiva, miopatía, estatura baja, hiperlaxitud

Espondiloqueirodisplásica
SLC39A13
612350
AR
Displasia espondiloepifisiaria con estatura baja moderada, piel fina hiperelástica, con facilidad para la equimosis, ojos protuberantes, escleras azuladas, arrugas finas en las palmas

Deficiente en Tenascina-X
TNXB
606408
AR
Hiperlaxitud, piel hiperextensible,equimosis marcada, cicartrización normal

Heterotopia periventricular
FLNA
300537
XL
Heterotopia periventricular, hiperlaxitud
Poco caracterizados, discutidos, retirados o reclasificados (3)
V
Ligado a X
Desconocidos
305200
XL
Hiperlaxitud con hemorragias musculares
VIB
Síndrome de Córnea Frágil
ZNF469
22920
AR
Escleras azules, ruptura corneal, queratocono, piel hiperextensible, hiperlaxitud
IX
Síndrome del cuerno occipital
ATP7A
304150
XL
Piel hiperextensible y equimosis, hernias y divertículos en la vejiga, hiperlaxitud

Deficiente en fibronectina
Desconocidos
225310
?
Una familia registrada, con disfunción plaquetaria y características leves del SED
XI
Laxitud ligamentaria familiar
Desconocidos
147900
AD
Retirada de la clasificación

Abreviaturas: AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; SED, Síndrome de Ehlers–Danlos; XL, ligada al cromosoma X. 

(1) Se han reconocido mutaciones específicas en el gen COL1A1 (sustituciones de residuos cisteína por arginina dentro del dominio de la triple hélice de las cadenas porα(I) como una causa de un tipo reminiscente del SED tipo Clásico, con hiperlaxitud, hiperextensibilidad de la piel, equimosis y cicatrización anormal, y predisposición a los aenurismas aórticos. 
(2) Se halló una familia con una mutación específica en el gen COL3A1 solamente con hiperlaxitud y sin ninguna de las otras consecuencias observadas en el SED tipo IV. 
(3) Hemos incluido estos tipos de SED identificados previamente para tener una perspectiva histórica. No se incluyen en la mayoría de las clasificaciones. 

La primera fase de la caracterización bioquímica del SED


Durante la fase inicial de la caracterización clínica, las pistas sobre las bases moleculares de cualquiera de las formas del SED eran escasas, exceptuando los estudios de microscopía óptica y electrónica, que identificaron anormalidades en la estructura de los colágenos en la matriz dérmica (Wechsler and Fisher, 1964; Julkunen et al., 1970). El gran salto se produjo a principios de la década de 1970, como resultado de los análisis de tejidos para evaluar las interacciones/entrecruzamientos entre las moléculas de colágeno, de los estudios realizados en animales, y del uso de células cultivadas obtenidas de individuos seleccionados, para examinar la producción de colágeno. El conocimiento detallado de la estructura de los entrecruzamientos, y la conciencia sobre su importancia en la integridad de los tejidos, brindaron las bases para que los estudios en hermanas con hiperlaxitud, piel suave extensible, escoliosis recalcitrante a la intervención quirúrgica y fragilidad ocular (Krane et al., 1972; Steinmann et al., 1975) llevaran a la identificación de una deficiencia en la lisil hidroxilasa. En estas hermanas, los entrecruzamientos en los complejos hidroxilados estaban disminuidos, y la virtual ausencia de hidroxilación de los residuos lisil en las moléculas de triple hélice del colágeno era el resultado de una deficiencia en la lisil hidroxilasa. Una vez que se aisló el gen (PLOD1), los análisis de secuencias demostraron mutaciones de inactivación, siendo la más común de ellas una duplicación en el exón 7, mediada por recombinación Alu-Alu (Heikkinen et al., 1997). Esta fue una de las primeras demostraciones del rol de los elementos repetitivos en el genoma como mediadores de deleciones o duplicaciones. Esta enfermedad, heredada en forma recesiva, se llamó SED tipo VI y fue la primera enfermedad establecida de la biosíntesis y la estructura del colágeno en los seres humanos. 

El ganado con una forma rara y severa de fragilidad en la piel brindó el paso siguiente en la identificación de las enfermedades del colágeno en humanos, así como una profundización a la pregunta relacionada con cómo una molécula esencialmente insoluble –el colágeno- podía ser sintetizada y secretada por las células. 

La enfermedad bovina, Dermatosparaxis, parecía heredarse en forma autosómica recesiva, y los estudios bioquímicos demostraron que los animales afectados fallaban al procesar un péptido precursor amino-terminal en las 3 cadenas del colágeno tipo I (Lenaers et al., 1971). 
Como consecuencia, estaba trastocada la fibrilogénesis del colágeno y comprometida la integridad de la piel (Piérard and Lapière, 1976). 

Los estudios con animales dieron lugar a la investigación de los tejidos de una mujer joven que había nacido con displasia/dislocación congénita bilateral de la cadera y una marcada laxitud articular. Su piel contenía cadenas α2(I) de colágeno tipo I con una extensión en el extremo aminoterminal (Lichtenstein et al., 1973; Steinmann et al., 1980). Aunque inicialmente se interpretó como una deficiencia enzimática, estudios posteriores demostraron que la mujer tenía una mutación heterocigota en el sitio donador de empalme en el intrón 6 de uno de los alelos COL1A2, que llevaba a un salteo del exón y a una pérdida de la secuencia que contenía. tanto el sitio de clivaje del propéptido, como el sitio de entrecruzamiento no helicoidal aminoterminal (Steinmann et al., 1980). Consistentemente con este hallazgo, rápidamente se reconoció la herencia autosómica dominante y se encontraron mutaciones en el gen COL1A1 que llevaban a la pérdida de las secuencias del exón homólogo 6 en otros individuos afectados (Byers et al., 1997). Aunque los resultados de las mutaciones en el sitio aceptor anterior y el sitio donador siguiente difieren en detalle, ambas llevan al mismo fenotipo. Pocos individuos tienen mutaciones en COL1A1, porque las mutaciones en el sitio donador en el COL1A1 llevan al uso de un sitio donador críptico o a la inclusión del intrón, y cada una de las cuales lleva a un cambio de lectura, a la terminación prematura de codones, a la inestabilidad del ARNm, y a un fenotipo de Osteogenesis Imperfecta. Más de 20 años después de que se explicaron las bases para de la Dermatosparaxis, se identificó una forma humana de la enfermedad (llamada SED VIIC) (Nusgens et al., 1992; Smith et al., 1992) y se demostró que resultaba de mutaciones bialélicas en ADAMTS2, que codifica la proteinasa procolágeno 1-N (Colige et al., 1999). La variación del cuadro clínico reflejó la presencia de mutaciones con sentido erróneo y no las mutaciones sin sentido identificadas previamente (Colige et al., 2004). 

La fase temprana del descubrimiento bioquímico culminó con la demostración de que la alteración en la cantidad de colágeno de tipo III producida era la causa subyacente del SED tipo IV, el tipo Sack Barabas (Pope et al., 1975). Pensada como una enfermedad recesiva por su rareza (un solo individuo en una familia), y aparentemente debida a una disminución en la producción de procolágeno tipo III por las células de sus padres (Pope et al., 1977), los análisis posteriores del gen COL3A1 mostraron que es una enfermedad dominante (Tsipouras et al., 1986). En más de 600 familias estudiadas se ha identificado un solo ejemplo de mutaciones bialélicas (Plancke et al., 2009). Algunas mutaciones son el resultado de una falla en la secreción del procolágeno tipo III obtenido a partir de fibroblastos y a acumulación de la proteína en el retículo endoplasmático rugoso, y a una marcada alteración en la estructura dérmica, que llevaron a la idea de que el colágeno tipo III formaba una estructura de andamiaje sobre la cual se producía la fibrilogénesis del tipo I (Holbrook and Byers, 1981). Un estudio clínico probó que era difícil identificar correlaciones genotipo-fenotipo claras (Pepin et al., 2000). Sin embargo, estudios recientes hicieron claro que la heterocigosidad para las mutaciones en COL3A1 hacen que los individuos tengan una historia natural extendida (una mayor esperanza de vida), comparada con los efectos de las mutaciones con sentido erróneo y de las mutaciones con salteo de exones (Leistritz et al., 2011). 

El SED tipo I/II fue más difícil de resolver de lo que se esperaba a nivel molecular. 
Los estudios ultraestructurales de la piel demostraron que había alteraciones dramáticas en las fibrillas de colágeno dérmicas grandes, con variaciones en el diámetro de las fibrillas y en la formación de agregaciones (Vogel et al., 1979). A pesar de esto, los estudios de ligamiento en familias excluyeron a los genes del colágeno I como candidatos (Sokolov et al., 1991; Wordsworth et al., 1991). Fue el hallazgo de una translocación X:9 en una mujer con SED tipo I y una alteración en la pigmentación de la piel, con identificación de un punto de corte en un alelo COL5A1, el que arrojó luz sobre las bases moleculares de esta enfermedad (Toriello et al., 1996). Al mismo tiempo, los estudios de ligamiento y la secuenciación de los genes COL5A1 y COL5A2 llevaron a ela identificación de mutaciones en individuos con SED tipo I/II (Burrows et al., 1996; Nicholls et al., 1996; Wenstrup et al., 1996). La mayoría de los individuos afectados estudiados tenían mutaciones que llevaban a la inestabilidad del ARNm derivado de uno de los alelos del gen COL5A1 (Schwarze et al., 2000; Wenstrup et al., 2000; Malfait et al., 2005). Un rol crítico del colágeno tipo V en la nucleación de las fibrillas, se estableció en ratones knockout que no sobrevivían la embriogénesis, porque no se ensamblaban fibrillas de colágeno grandes (Wenstrup et al., 2004). 

Aunque a menudo se cita la sugerencia de que solo la mitad de los individuos afectados por SED tipo I o tipo II (los tipos anteriormente llamados “gravis” y ”mitis” y ahora llamado “tipo clásico”) tienen mutaciones en los genes del colágeno tipo V (Malfait et al., 2005), un estudio reciente utilizando diagnósticos clínicos más consistentes ubican este número cerca del 90% (Symoens et al., 2012). Aunque los estudios genéticos fallaron al intentar demostrar que las mutaciones en los genes del colágeno tipo I podrían provocar el SED tipos I/II (Sokolov et al., 1991; Wordsworth et al., 1991), el análisis bioquímico de los colágenos tipo I sintetizados en cultivo fue exitoso. Varios individuos con sustituciones de arginina por cisteína dentro del dominio de la triple hélice de las cadenas proα(I) del colágeno tipo I, codificadas por el gen COL1A1, tenían un cuadro clínico de SED tipo I/II, y también desarrollaban aneurismas aórticos o disecciones (Nuytinck et al., 2000; Malfait et al., 2007). Además, se encontraron la homocigosidad o la heterocigosidad compuestas para las mutaciones nulas en COL1A2, en varias personas que tenían una presentación clínica con participación cardíaca polivalvular, hiperlaxitud moderada, hiperextensibilidad de la piel y equimosis limitada (Schwarze et al., 2004; Malfait et al., 2006). Sin embargo, las mutaciones en los genes del colágeno tipo I contabilizan solo una pequeña fracción de los pacientes con SED tipo I/II. 

A mediados de la década de 1990, hubo una profusión de presentaciones de casos puntuales, que intentaron definir tipos adicionales de SED, la mayoría de las cuales se basaban enormemente en la diferenciación diagnóstica en sistemas simples, y no estaban sustentadas por estudios genéticos o bioquímicos comprehensivos. Unas pocas sobrevivieron el filtro posterior, para ayudar a estabilizar la clasificación. 

Notable entre las sobrevivientes, pero no incluida en la clasificación, se encuentra la que se ha vuelto conocida como la forma progeroide del SED, en la cual las características de envejecimiento prematuro acompañan a una hiperlaxitud importante, y parecen ser el resultado de una adición defectuosa de glicosaminoglicano a varios proteoglicanos (Hernández et al., 1986) (Quentin et al., 1990), que más tarde demostraron ser el resultado de mutaciones en el gen B4GALT7 (Okajima et al., 1999) (Faiyaz-Ul-Haque et al., 2004). 

Las proteínas de la matriz probablemente no se limiten a la decorina y el biglicano, pero la falta de modificación translacional presumiblemente afecte su función (Götte and Kresse, 2005). 

La esperanza para reestablecer el orden, similar al que trajeron los estudios de Beighton de la década de 1960, llevó a que clínicos y genetistas interesados se reunieran en Villefranche en 1997 y a la creación de un nuevo conjunto de criterios clínicos y bioquímicos para el diagnóstico del SED (Beighton et al., 1998). Esta nueva clasificación suprimió el sistema numérico romano y la reemplazó por una nomenclatura “descriptiva”, mientras que al mismo tiempo desterró algunos tipos previos a la categoría de “Otros tipos”. Creada antes de que las pruebas genéticas para muchas enfermedades se volvieran generalizadas, esta clasificación está mostrando sus años y muestra una urgente necesidad de revisión. Sin embargo, cualquier sistema de clasificación estático puede verse desafiado por la creciente caracterización molecular de las enfermedades con algunas características del SED. Las tensiones entre una clasificación puramente clínica, una puramente genética y una clasificación mixta, pueden ser difíciles de resolver, y podrían no satisfacer a largo plazo, ni a los médicos clínicos, ni a los genetistas moleculares. La era “post Clasificación de Villefranche” ha experimentado una proliferación de tipos de SED que se distinguen por bases clínicas y genéticas, pero que todavía no han sido incorporados en una clasificación coherente. Los elegantes estudios de Burch et al. (1997) en un niño con una deficiencia en la 21-hidroxilasa y con una forma de SED, llevaron a la identificación de un nuevo gen, cuya pérdida de función explicaba las manifestaciones en el tejido conectivo. El gen activo de la 21-hidroxilasa (CYP21A) se localiza en forma centromérica en relación con el gen TNXB, que codifica la tenascina-X. Un copia de los 30 exones de TNXB (llamada TNXA), está localizada en el lado centromérico de CYP21A, y la deleción mediada por la identidad casi exacta de la secuencia entre los dos genes de la tenascina X, llevó a una deficiencia en la 21-hidroxilasa y a una pérdida de la función de ambas copias del gen TNXB. El miembro de la familia de las proteínas de la matriz celular tenascinas, la tenascina X, interactúa con los colágenos y con otras macromoléculas de la matriz. El SED deficiente en tenascina-X se distingue de la forma clásica del SED por su herencia autosómica recesiva, por la ausencia de cicatrización anormal en presencia de hiperlaxitud muy marcada, piel muy hiperextensible, y notable equimosis (Schalkwijk et al., 2001). La presencia de hiperlaxitud importante en portadores heterocigotos de mutaciones nulas sugiere que el gen TNXB sería el candidato para el SED tipo III, el tipo Hiperlaxitud. De hecho, los heterocigotos obligados demostraron que cerca del 80% de las mujeres portadoras pero solo el 20% de los portadores hombres tenían hiperlaxitud importante (Zweers et al., 2003), pero una evaluación más amplia no pudo documentar mutaciones con la frecuencia suficiente para explicar el SED tipo III. La complejidad genómica de esta región ha probado ser una barrera importante para el diagnóstico molecular con este gen. 

El análisis genético y genómico identifica más tipos de SED y sus bases genéticas


Las astutas observaciones de características clínicas distintivas en familias consanguíneas, junto con las búsquedas genómicas, llevaron al reconocimiento de varias formas de SED que caen fuera del sistema de clasificación de Villefranche. Estas incluyen la forma espodiloqueirodisplásica, que resulta de mutaciones en en el gen SLC39A13 (Fukada et al., 2008; Giunta et al., 2008). El gen codifica un transportador de zinc localizado en el retículo endoplasmático, pero estudios adicionales sugirieron que la señalización del factor de crecimiento transformante β también podría ser defectuosa, aunque su relación con el fenotipo no es clara. Las mutaciones en el gen CHST14 (Malfait et al., 2010; Miyake et al., 2010), que codifican la dermatán-4sulfotransferasa-1, confirman la importancia de esta modificación como una parte de la estabilidad de la matriz. Las mutaciones dan como resultado una forma del SED músculocontractural. Muy recientemente, se identificó una forma nueva del SED, caracterizada por cifoescoliosis, miopatía y deficiencias auditivas, que resulta de mutaciones bialélicas en el gen FKBP14 (Baumann et al., 2012), un miembro de la familia de las prolil cis-trans isomerasas. Las mutaciones en un miembro de esa familia, FKBP10, dan como resultado una forma de Osteogenesis Imperfecta (Alanay et al., 2010), tal vez por efectos del plegamiento, ya sea de las cadenas proα del procolágeno tipo I o de las lisil hidroxilasas. Este mecanismo podría ayudar a explicar el solapamiento clínico entre una forma de Osteogenesis Imperfecta, el SED tipo VI, el Síndrome de Bruck, y esta nueva forma de SED. La etiología genética de otra forma rara de SED asociada con heteroropia periventricular se estableció mediante el reconocimiento de la similitud de las características neurológicas con las de la heterotopia periventricular debida a mutaciones en el gen FLNA (Sheen et al., 2005). A la fecha, esta es la única forma confirmada de SED ligada al cromosoma X. La mayoría de los individuos que se han reportado afectados son mujeres, lo que es consistente con un efecto embriónico letal en los hombres. 

Consideraciones finales


La era genómica promete arrojar más luz en las formas aún no resultas del SED. Por ejemplo, una forma del SED caracterizada por hiperlaxitud, facilidad para la equimosis, y pérdida periodontal temprana sin inflamación importante, se definió como el SED tipo VIII. Se demostró que no era el resultado de mutaciones en el gen COL3A1, a pesar de que compartían algunas características. El ligamiento a un locus en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13) se identificó en una familia sueca, pero se excluyó en otras, lo que es consistente con una heterogeneidad de locus (Rahman et al., 2003). A la fecha, la etiología molecular de esta forma sigue sin determinarse. Similarmente, la etiología genética de la mayoría de las personas afectadas por el SED tipo Hiperlaxitud (tipo III) sigue sin determinarse. Existen muchos desafíos para analizar en detalle las causas genéticas del SED tipo Hiperlaxitud, incluyendo, pero no limitándose a, la variabilidad clínica, la penetrancia aparentemente relacionada con el sexo, y la probable heterogeneidad genética. Identificar y comprender la diversidad clínica, la etiología genética, y los mecanismos patofisiológicos de las diferentes formas del SED, sin dudas continuarán expandiendo el trabajo de los últimos 50 años, hacia la comprensión de la biología de la matriz extracelular y del rol de sus macromoléculas constituyentes en las enfermedades humanas. 

Referencias

  • Alanay Y, Avaygan H, Camacho N et al.(2010) Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 86:551–9. 
  • Barabas AP (1967) Heterogeneity of the Ehlers-Danlos syndrome: description of three clinical types and a hypothesis to explain the basic defect(s). Br Med J 2:612–3. 
  • Baumann M, Giunta C, Krabichler B et al. (2012) Mutations in FKBP14 cause a variant of Ehlers-Danlos syndrome with progressive kyphoscoliosis, myopathy, and hearing loss. Am J Hum Genet 90:201–16. 
  • Beighton P, De Paepe A, Steinmann B et al. (1998) Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 77:31–7. 
  • Beighton P, Price A, Lord J et al. (1969) Variants of the Ehlers-Danlos syndrome. Clinical, biochemical, haematological, and chromosomal features of 100 patients. Ann Rheum Dis 28:228–45. 
  • Burch GH, Gong Y, Liu W et al. (1997) Tenascin-X deficiency is associated with Ehlers-Danlos syndrome. Nat Genet 17:104–8. 
  • Burrows NP, Nicholls AC, Yates JR et al. (1996) The gene encoding collagen alpha1(V)(COL5A1) is linked to mixed Ehlers-Danlos syndrome type I/II. J Invest Dermatol 106:1273–6. 
  • Byers PH, Duvic M, Atkinson M et al. (1997) Ehlers-Danlos syndrome type VIIA and VIIB result from splice-junction mutations or genomic deletions that involve exon 6 in the COL1A1 and COL1A2 genes of type I collagen. Am J Med Genet 72:94–105. 
  • Colige A, Nuytinck L, Hausser I et al. (2004) Novel types of mutation responsible for the dermatosparactic type of Ehlers-Danlos syndrome (Type VIIC) and common polymorphisms in the ADAMTS2 gene. J Invest Dermatol 123:656–63. 
  • Colige A, Sieron AL, Li SW et al. (1999) Human Ehlers-Danlos syndrome type VII C and bovine dermatosparaxis are caused by mutations in the procollagen I N-proteinase gene. Am J Hum Genet 65:308–17. 
  • Danlos M (1908) Un cas de cutis laxa avec tumeurs par contusion chronique des coudes et des genoux (xanthome juve´nile pseudo-diabètique de MM Hallopeau et Mace´ de Le´pinay). Bull Soc Franc Dermatol Syph 19:70–2. 
  • Ehlers E (1901) Cutis laxa, neigung zu haemorrhagien in der haut, lockerung meherer artikulationen. Dermatol Z 8:173–4. 
  • Faiyaz-Ul-Haque M, Zaidi SH, Al-Ali M et al. (2004) A novel missense mutation in the galactosyltransferase-I (B4GALT7) gene in a family exhibiting facioskeletal anomalies and Ehlers-Danlos syndrome resembling the progeroid type. Am J Med Genet A 128A:39–45. 
  • Fukada T, Civic N, Furuichi T et al. (2008) The zinc transporter SLC39A13/ZIP13 is required for connective tissue development; its involvement in BMP/TGF-beta signaling pathways. PLoS One 3:e3642. 
  • Giunta C, Elc¸ioglu NH, Albrecht B et al. (2008) Spondylocheiro dysplastic form of the Ehlers-Danlos syndrome—an autosomal-recessive entity caused by mutations in the zinc transporter gene SLC39A13. Am J Hum Genet 82:1290–305. 
  • Götte M, Kresse H (2005) Defective glycosaminoglycan substitution of decorin in a patient with progeroid syndrome is a direct consequence of two point mutations in the galactosyltransferase I (beta4GalT-7) gene. Biochem Genet 43:65–77. 
  • Heikkinen J, Toppinen T, Yeowell H et al. (1997) Duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene is associated with longer forms of a repetitive sequence within the gene and is a common cause for the type VI variant of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet 60:48–56. 
  • Hernández A, Aguirre-Negrete MG, González- Flores S et al. (1986) Ehlers-Danlos features with progeroid facies and mild mental retardation. Further delineation of the syndrome. Clin Genet 30:456–61. 
  • Holbrook KA, Byers PH (1981) Ultrastructural characteristics of the skin in a form of the Ehlers-Danlos syndrome type IV storage in the rough endoplasmic reticulum. Lab Invest 44:342–50. 
  • Julkunen H, Rokkanen P, Inoue H (1970) Scanning electron microscopic study of the collagen bundles of the skin in the Ehlers-Danlos syndrome. Ann Med Exp Biol Fenn 48:201–4. 
  • Krane SM, Pinnell SR, Erbe RW (1972) Lysyl-protocollagen hydroxylase deficiency in fibroblasts from siblings with hydroxylysinedeficient collagen. Proc Natl Acad Sci USA 69:2899–903. 
  • Leistritz DF, Pepin MG, Schwarze U et al. (2011) COL3A1 haploinsufficiency results in a variety of Ehlers-Danlos syndrome type IV with delayed onset of complications and longer life expectancy. Genet Med 13:717–22. 
  • Lenaers A, Ansay M, Nusgens BV et al. (1971) Collagen made of extended -chains, procollagen, in genetically-defective dermatosparaxic calves. Eur J Biochem 23:533–43. 
  • Lichtenstein JR, Martin GR, Kohn LD et al. (1973) Defect in conversion of procollagen to collagen in a form of Ehlers-Danlos syndrome. Science 182:298–300. 
  • Malfait F, Coucke P, Symoens S et al. (2005) The molecular basis of classic Ehlers-Danlos syndrome: a comprehensive study of biochemical and molecular findings in 48 unrelated patients. Hum Mutat 25:28–37. 
  • Malfait F, Symoens S, Coucke P et al. (2006) Total absence of the alpha2(I) chain of collagen type I causes a rare form of Ehlers-Danlos syndrome with hypermobility and propensity to cardiac valvular problems. J Med Genet 43:e36. 
  • Malfait F, Symoens S, De Backer J et al. (2007) Three arginine to cysteine substitutions in the pro-alpha (I)-collagen chain cause Ehlers-Danlos syndrome with a propensity to arterial rupture in early adulthood. Hum Mutat 28:387–95. 
  • Malfait F, Syx D, Vlummens P et al. (2010) Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (former EDS type VIB) and adducted thumb clubfoot syndrome (ATCS) represent a single clinical entity caused by mutations in the dermatan-4-sulfotransferase 1 encoding CHST14 gene. Hum Mutat 31:1233–9. 
  • McKusick VA (1956) Heritable disorders of connective tissue. IV. The Ehlers-Danlos syndrome. J Chronic Dis 3:2–24. 
  • Miyake N, Kosho T, Mizumoto S et al. (2010) Loss-of-function mutations of CHST14 in a new type of Ehlers-Danlos syndrome. Hum Mutat 31:966–74. 
  • Nicholls AC, Oliver JE, McCarron S et al. (1996) An exon skipping mutation of a type V collagen gene (COL5A1) in Ehlers-Danlos syndrome. J Med Genet 33:940–6. 
  • Nusgens BV, Verellen-Dumoulin C, Hermanns-Leˆ T et al. (1992) Evidence for a relationship between Ehlers-Danlos type VII C in humans and bovine dermatosparaxis. Nat Genet 1:214–7. 
  • Nuytinck L, Freund M, Lagae L et al. (2000) Classical Ehlers-Danlos syndrome caused by a mutation in type I collagen. Am J Hum Genet 66:1398–402. 
  • Okajima T, Fukumoto S, Furukawa K et al. (1999) Molecular basis for the progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome. Identification and characterization of two mutations in galactosyltransferase I gene. J Biol Chem 274:28841–4. 
  • Pepin M, Schwarze U, Superti-Furga A et al. (2000) Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Eng J Med 342:673–80. 
  • Pie´rard GE, Lapie`re M (1976) Skin in dermatosparaxis. Dermal microarchitecture and biomechanical properties. J Invest Dermatol 66:2–7. 
  • Plancke A, Holder-Espinasse M, Rigau V et al. (2009) Homozygosity for a null allele of COL3A1 results in recessive Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Hum Genet 17:1411–6. 
  • Pope FM, Martin GR, Lichtenstein JR et al. (1975) Patients with Ehlers-Danlos syndrome type IV lack type III collagen. Proc Natl Acad Sci USA 72:1314–6. 
  • Pope FM, Martin GR, McKusick VA (1977) Inheritance of Ehlers-Danlos type IV syndrome. J Med Genet 14:200–4. 
  • Quentin E, Gladen A, Rode´n L et al. (1990) A genetic defect in the biosynthesis of dermatan sulfate proteoglycan: galactosyltransferase I deficiency in fibroblasts from a patient with a progeroid syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 87:1342–6. 
  • Rahman N, Dunstan M, Teare MD et al. (2003) Ehlers-Danlos syndrome with severe early-onset periodontal disease (EDS-VIII) is a distinct, heterogeneous disorder with one predisposition gene at chromosome 12p13. Am J Hum Genet 73:198–204. 
  • Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM et al. (2001) A recessive form of the Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. N Engl J Med 345:1167–75. 
  • Schwarze U, Atkinson M, Hoffman GG et al. (2000) Null alleles of the COL5A1 gene of type V collagen are a cause of the classical forms of Ehlers-Danlos syndrome (types I and II). Am J Hum Genet 66:1757–65. 
  • Schwarze U, Hata R, McKusick VA et al. (2004) Rare autosomal recessive cardiac valvular form of Ehlers-Danlos syndrome results from mutations in the COL1A2 gene that activate the nonsensemediated RNA decay pathway. Am J Hum Genet 74:917–30. 
  • Sheen VL, Jansen A, Chen MH et al. (2005) Filamin A mutations cause periventricular heterotopia with Ehlers-Danlos syndrome. Neurology 64:254–62. 
  • Smith LT, Wertelecki W, Milstone LM et al. (1992) Human dermatosparaxis: a form of Ehlers-Danlos syndrome that results from failure to remove the amino-terminal propeptide of type I procollagen. Am J Hum Genet 51:235–44. 
  • Sokolov BP, Prytkov AN, Tromp G et al. (1991) Exclusion of COL1A1, COL1A2, and COL3A1 genes as candidate genes for Ehlers-Danlos syndrome type I in one large family. Hum Genet 88:125–9. 
  • Steinmann B, Gitzelmann R, Vogel A et al. (1975) Ehlers-Danlos syndrome in two siblings with deficient lysyl hydroxylase activity in cultured skin fibroblasts but only mild hydroxylysine deficit in skin. Helv Paediatr Acta 30:255–74. 
  • Steinmann B, Tuderman L, Peltonen L et al. (1980) Evidence for a structural mutation of procollagen type I in a patient with the Ehlers-Danlos syndrome type VII. J Biol Chem 255:8887–93. 
  • Symoens S, Syx D, Malfait F et al. (2012) Comprehensive molecular analysis demonstrates type V collagen mutations in over 90% of patients with classic EDS and allows to refine diagnostic criteria. Hum Mutat (e-pub ahead of print 13 June 2012). 
  • Toriello HV, Glover TW, Takahara K et al. (1996) A translocation interrupts the COL5A1 gene in a patient with Ehlers-Danlos syndrome and hypomelanosis of Ito. Nat Genet 13:361–5. 
  • Tschernogobow A (1892) Ein fall von cutis laxa. Jahresber Ges Med 27:562. 
  • Tsipouras P, Byers PH, Schwartz RC et al. (1986) Ehlers-Danlos syndrome type IV: cosegregation of the phenotype to a COL3A1 allele of type III procollagen. Hum Genet 74:41–6. 
  • van Meek’ren Ja (1682) De Dilatabilitate Extraordinaria Cutis (observationes medico-chirugicae). 
  • Vogel A, Holbrook KA, Steinmann B et al. (1979) Abnormal collagen fibril structure in the gravis form (type I) of Ehlers-Danlos syndrome. Lab Invest 40:201–6. 
  • Weber FP (1936) Ehlers-Danlos Syndrome. Proc R Soc Med 30:30–1. 
  • Wechsler HL, Fisher (1964) Ehlers-Danlos syndrome. Pathologic, histochemical and electron 
  • microscopic observations. Arch Pathol 77:613–9. 
  • Wenstrup RJ, Florer JB, Brunskill EW et al. (2004) Type V collagen controls the initiation of collagen fibril assembly. J Biol Chem 279:53331–7. 
  • Wenstrup RJ, Florer JB, Willing MC et al. (2000) COL5A1 haploinsufficiency is a common molecular mechanism underlying the classical form of EDS. Am J Hum Genet 66:1766–76. 
  • Wenstrup RJ, Langland GT, Willing MC et al. (1996) A splice-junction mutation in the region of COL5A1 that codes for the carboxyl propeptide of pro alpha 1(V) chains results in the gravis form of the Ehlers-Danlos syndrome (type I). Hum Mol Genet 5:1733–6. 
  • Wordsworth BP, Ogilvie DJ, Sykes BC (1991) Segregation analysis of the structural genes of the major fibrillar collagens provides further evidence of molecular heterogeneity in type II Ehlers-Danlos syndrome. Br J Rheumatol 30:173–7. 
  • Zweers MC, Bristow J, Steijlen PM et al. (2003) Haploinsufficiency of TNXB is associated with hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet 73:214–7.

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