¿Síndrome o Enfermedad de Ehlers-Danlos?

(Traducción del artículo: Ehlers-Danlos Syndrome or Disease? Hamonet C, Gompel A, Mazaltarine G, Brock I, Baeza-Velasco C, et al. J Syndromes. 2015;2(1): 5. Traducido por Alejandra Guasp)

Resumen

Aunque fue descripto por primera vez en 1892 por Tschernogobow en Moscú, la historia médica del Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) comienza con la descripción de Edward Ehlers en 1900 en Copenhagen. 

A pesar de su frecuencia, varios problemas obstaculizaron su identificación hasta nuestros días, y fomentaron su confusión con otras patologías. 

El primero de ellos es la descripción de Alexandre Danlos (1908), que enfatizó particularmente un signo: la elasticidad excesiva de la piel, que se anclaría sólidamente en las mentes de los médicos que, incluso hoy, descartan el diagnóstico si no encuentran este signo. En 1933, en París, Achille Miget basó su tesis doctoral en medicina (“Syndrome d’Ehlers-Danlos”) en un nuevo caso, y expresó sus dudas sobre la identidad del caso de Danlos. De hecho, ese caso fue uno de Pseudoxanthoma elasticum. 

El segundo problema fue la presentación de la identificación y clasificación basada en mutaciones de varios colágenos, asociando uno o varios tipos de colágeno con un conjunto de manifestaciones clínicas. Las diferencias clínicas entre los diferentes tipos de SED son sutiles; la capacidad de estiramiento excesivo de la piel y la hiperlaxitud se encuentran tanto en las formas Clásica e Hiperlaxitud; los aneurismas pueden hallarse en cualquier tipo de SED. Los reumatólogos abordaron primero este síndrome sobre la base de la hiperlaxitud, describiéndolo como benigno. 

El Prof. Grahame fue el primero en hacer un cambio en la percepción clínica del síndrome y agregó en forma progresiva otras manifestaciones (por ejemplo, el dolor). Los reumatólogos entonces conectaron la brecha entre el síndrome de hiperlaxitud articular y el SED tipo Hiperlaxitud. Ahora el SED se muestra como una entidad clínica verdadera, caracterizada por patrones de síntomas clínicos fáciles de identificar, que tienen un fuerte valor diagnóstico cuando se reúnen junto con la existencia de casos similares en la familia del paciente. 

Nosotros la describimos a partir de nuestros primeros 644 pacientes (de un total de 2.213). Seleccionamos ciertos signos porque son particularmente importantes en términos de su frecuencia, y porque concuerdan con signos que también han sido descriptos por otros autores: dolores difusos, fatiga y problemas de vigilancia, hiperlaxitud articular, fragilidad de la piel, tendencia a las hemorragias, trastornos propioceptivos, distonía, constipación, reflujo gastroesofágico, disnea, sensaciones de bloqueo respiratorio, disautonomía, problemas orales/dentales, otorrinolaringológicos, síntomas visuales, y dificultades cognitivas. 

Se ha propuesto una discusión sobre la elección de la designación “síndrome” o “enfermedad” de Ehlers-Danlos; la anarquía semiológica puede haberse originado en el método de identificación de enfermedades (nosología) establecido en el siglo XVIII por médicos que también eran botánicos (a saber, Boissier de Sauvages, 1771; Cullen, 1769; Linnaeus, 1759). Un síndrome es “una lista de síntomas que no necesariamente están relacionados con enfermedades específicas” (Littré, 1875). La cultura médica generalmente percibe una enfermedad como una entidad que tiene una base etiológica, que presenta un cuadro clínico característico, y que necesita un tratamiento adecuado. Este es el caso de la enfermedad Ehlers-Danlos, un término que debería preferirse por sobre Síndrome de Ehlers-Danlos. 

Nacimiento y evolución del concepto de SED

Aunque descripto por primera vez en 1892 por Tschernogobow en Moscú [1], la historia médica de este síndrome solo comenzó realmente con la primera y excelente descripción, el 15 de Diciembre de 1900, de Edward Ehlers en Copenhagen [2], basada en el caso de un estudiante de abogacía, y presentada ante la Sociedad Danesa de Deramotología y Venereología. Esta observación, aunque breve, fue muy precisa, y apuntó a varios de los signos clínicos más importantes que, incluso en la actualidad, permiten el diagnóstico: hiperlaxitud articular, fragilidad en la piel, y hemorragias. Posteriormente, algunos problemas obstaculizarían su identificación hasta nuestros días, a pesar de su frecuencia, y alimentarían su confusión con otras patologías con las cuales comparte ciertas manifestaciones clínicas. 

La primera de estas confusiones es la descripción hecha en 1908 por Alexandre Danlos en la Sociedad Francesa de Dermatología en París [3], de “un caso de cutis laxa con tumores por contusiones crónicas en los codos y rodillas (pseudoxantoma diabético juvenil) de MM Hallopeau y Macé de l’Epinay”. Danlos enfatizó particularmente un signo que se anclaría sólidamente en las mentes de los médicos que, incluso hoy, lo utilizan para descartar el diagnóstico si no lo encuentran: el estiramiento excesivo de la piel, que ha sido comparado erróneamente con la goma. Esto es erróneo, porque uno de los principales factores que conducen a los síntomas del Síndrome de Ehlers-Danlos es precisamente el opuesto: la pérdida de elasticidad del tejido conectivo [4]. 

En 1933, en París, Achille Miget basó su tesis doctoral en medicina en un nuevo caso, dándole el nombre de los dos primeros médicos que lo habían descripto. Había nacido el Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) [5]. Sin embargo, Miget tuvo dudas sobre la identidad del caso de Danlos. El notó que la histopatología de aquel caso difería del caso descripto en su tesis. Estos hallazgos, junto con el hecho de que la piel del paciente de Danlos era muy elástica, más de lo que comúnmente se encuentra en este síndrome, nos llevan a la conclusión de que el caso descripto por Danlos de hecho fue un caso de Pseudoxanthoma elasticum [3]. Por desgracia, lo que muchos médicos recuerdan sobre el síndrome es la idea de que la capacidad de estirar de manera importante la piel es un requisito para el diagnóstico, creyendo que su ausencia debe descartarlo. Como resultado de esto, un gran número de pacientes fueron y continúan siendo privados de un diagnóstico. 

El segundo problema fue la introducción de la genética en la historia del SED. La naturaleza hereditaria sospechada en el diagnóstico inicial de Ehlers fue reconocida en forma temprana. Eso llevó a intentar identificarlo y clasificarlo basándose en las mutaciones de varios colágenos, asociando uno o varios tipos de colágenos con un conjunto de manifestaciones clínicas. 

Estas clasificaciones han evolucionado con el tiempo. La más reciente, conocida como Clasificación de Villefranche [6], distingue seis formas: tipo Clásico, tipo Hiperlaxitud, tipo Vascular, tipo Cifoescoliosis, tipo Artrocalasia y tipo Dermatosparaxis. Las diferencias clínicas entre los diferentes tipos son tenues; la capacidad de estirar excesivamente la piel y la hiperlaxitud se encuentran tanto en la forma Clásica como en la Hiperlaxitud. Es casi imposible trazar una distinción clínica entre ambas en la práctica, y de todos modos no hace diferencia; las consecuencias en términos de discapacidad, precauciones a tomar, tratamiento sintomático, pronóstico, y transmisión genética son los mismos. 

La terminología propuesta en Villefranche [6] lleva a confusión, ya que la hiperlaxitud, que es la característica predominante en ambas formas, también puede estar ausente o haber desaparecido con la edad [7], y también es posible que aparezcan retracciones [8]. Además, el término “Clásico” hace que uno piense que es la forma más frecuente, mientras que aquellos que continúan defendiendo su separación como una forma diferente concuerdan en que es poco frecuente, y que la forma más común es el tipo Hiperlaxitud [9]. Sin embargo, hasta ahora no se ha encontrado ninguna mutación específica en el colágeno asociada a este tipo. 

La hiperlaxitud, que fue considerada por muchos genetistas como un prerrequisito absoluto para el diagnóstico del SED, a menudo se evalúa usando la escala de 9 puntos de Beighton [10]. Un puntaje de Beighton igual o mayor de 4 sugiere hiperlaxitud. Sin embargo, esta prueba a menudo es confusa o mal aplicada; considera solo un pequeño número de articulaciones [11], no tiene en cuenta el dolor o las contracturas musculares, y por ello erróneamente descarta a un buen número de pacientes. Por ello, un puntaje negativo no es incompatible con un diagnóstico positivo, especialmente en adultos [7]. Aunque menos numerosos, los estudios en niños a menudo utilizan la escala de Beighton. Un estudio reciente que utilizó este método, encontró que los niños hiperlaxos tienen 3 veces más riesgo de desarrollar dolor articular en la adolescencia [12]. 

Los aspectos metodológicos, como la limitación de la escala de Beighton, han creado una considerable confusión en el diagnóstico clínico del SED, con el resultado de que incluso hoy en día esta patología frecuente continúa siendo considerada rara, contra toda lógica. 

De hecho, casi nunca se menciona, y es constantemente confundida con otros diagnósticos, que imponen tratamientos médicos o quirúrgicos agresivos en pacientes cuya característica primaria es su fragilidad. 

Esta confusión semántica fue exacerbada adicionalmente con el énfasis reciente [13], en las llamadas formas vasculares (SED Vascular), en las cuales los aneurismas y las disecciones arteriales son particularmente frecuentes. Estas formas pueden identificarse genéticamente por la frecuente mutación en el gen COL3A1. Su descripción clínica se solapa con las manifestaciones halladas en otras formas del SED: delgadez en la piel, fragilidad intestinal y uterina, facilidad para los hematomas, apariencia facial delicada (el llamado “retrato de la Madonna”), que se encuentran a menudo en otras formas, en las que la persona puede no tener arrugas, dando la impresión de que son, en promedio, 10 años menores de lo que en realidad son. Similarmente, los aneurismas pueden producirse en todas las formas del síndrome, y deberían evaluarse en forma sistemática con ecografía, y si fuera necesario, con scan arterial o resonancia magnética del cerebro. Afortunadamente, las llamadas formas “letales”, por quienes las han descripto [13] son excepcionalmente raras. Su diagnóstico a menudo es fuente de estrés, tanto para los pacientes como para los médicos, que basan sus conclusiones en signos que existen en todas las formas comunes del síndrome (es decir, la tendencia a las hemorragias). Este énfasis en la severidad de ciertas manifestaciones del SED, y la multiplicidad de publicaciones sobre el tema, han llevado a muchos médicos a enfocarse sólo en estas formas, más severas pero raras, y a desatender las formas más frecuentes, creyendo que tienen pocas consecuencias funcionales, si es que las tienen. Esta actitud ha llevado a la falta de interés y a la negación de las formas más frecuentes del SED, que sin embargo pueden producir una discapacidad importante. Los pacientes con SED han sido abandonados, incluso condenados al ostracismo, por buena parte de la comunidad médica. Sus síntomas son etiquetados como psicosomáticos, o incluso atribuidos a enfermedades mentales severas, llevando a veces a poderosos tratamientos psiquiátricos, lo que produce efectos iatrogénicos y sociales destructivos. Grahame señaló “hasta donde sé, no hay otra enfermedad que haya sido tan desatendida – los pacientes están mucho más familiarizados con ella que sus médicos” [14]. 

Los reumatólogos primero abordaron este síndrome sobre la base de la hiperlaxitud. Grahame, Gazit, Bravo y Bulbena estuvieron entre los primeros en cambiar la percepción clínica del síndrome y progresivamente agregaron otras manifestaciones (como el dolor, la disautonomía, la ansiedad patológica y los trastornos digestivos) y encontraron limitaciones funcionales que eran la causa de la discapacidad [11,15-17]. Entonces, ellos unieron la brecha entre el Síndrome de Hiperlaxitud y el SED tipo Hiperlaxitud [18], dando como resultado una entidad clínica real y concreta, caracterizada por patrones de síntomas fáciles de identificar, que tienen un gran valor diagnóstico, tanto por sí solos, como cuando se toman en cuenta junto a la existencia de casos similares en la familia del paciente. 

La práctica clínica revela una elevada frecuencia de SED, pero la heterogeneidad de los sistemas de evaluación no permite conocer la prevalencia del síndrome. No obstante, hay algunos datos disponibles que son interesantes. Grahame y Hakim registraron una prevalencia de 45% entre los pacientes de una clínica reumatológica de Inglaterra [19]. Bravo y Wolff observaron una prevalencia de 39% en Chile, y nosotros estimamos que en Francia hay 1 millón de personas afectadas [16,20].

Actualización de la práctica clínica para el SED

Basándonos en el análisis estadístico de nuestros primeros 644 pacientes (de un total de 2.213 pacientes en 16 años) [21], hemos seleccionado ciertos signos que son particularmente importantes, tanto en términos de su frecuencia, como porque concuerdan con signos que han sido descriptos por otros autores [22,23].

El SED es una enfermedad del colágeno que afecta todos los tejidos conectivos de la persona. Hace que estos tejidos sean menos resilientes (ejemplos: fragilidad de la piel, fragilidad de los vasos sanguíneos pequeños, facilidad para los hematomas y osteopenia) y pierdan su elasticidad, perturbando así las señales enviadas por los receptores situados en el tejido conectivo (como dolor, disfunción propioceptiva, disautonomía y distonía) [24]. En relación con el dolor, es bien sabido que la experiencia del dolor puede estar modulada por factores psicológicos (es decir, emocionales, cognitivos) [25]. En relación con esto, los pacientes con enfermedades hereditarias del tejido conectivo, especialmente el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud, tienen una tendencia a sufrir de ansiedad patológica y otras emociones negativas, así como de un aumento en la interocepción y de una amplificación somatosensorial [26]. Estos aspectos pueden contribuir a aumentar la experiencia dolorosa. Es necesario comprender estos mecanismos para captar la sintomatología y determinar el tratamiento adecuado. La naturaleza específica del tejido conectivo explica la amplia diversidad de síntomas, los que, tomados en conjunto, son suficientemente evocativos del síndrome. Este enfoque es contrario al que muchos médicos todavía usan, como resultado de su entrenamiento médico, que es abordar la enfermedad de a un órgano por vez. Ellos tienen una enorme dificultad en utilizar un abordaje sistémico y holístico, y en hacer un diagnóstico sobre la sola base de los síntomas clínicos. La contribución de la genética, con la excepción de las formas que involucran aneurismas múltiples, sigue siendo limitada, y de hecho es inútil en el diagnóstico de las formas más frecuentes. 

Síntomas principales observados en 664 de nuestros pacientes

• Dolor articular difuso (98%), dolor en los músculos (80%), piel y abdomen (77%), dolor torácico (66%), dolor genital y migrañas (87%), que puede ser variable y a menudo resistente a los analgésicos, incluso a los potentes.
  
• Fatiga y problemas de vigilancia (98%), con períodos de adormecimiento y sentimientos de agotamiento, incluso al caminar.
  
• Hiperlaxitud articular (96%), que no siempre es espectacular, y que disminuye con la edad (puntaje de Beighton igual o mayor de 4/9).
  
• Fragilidad en la piel (97%), que puede tomar varias formas: escoriaciones frecuentes en la piel (83 %), cicatrización lenta y difícil de las heridas (73%), aparición temprana y/o abundante de estrías (74 %), piel suave, aterciopelada (74%).
  
• La piel extremadamente elástica está ausente en el 31% de los casos. Tiene menos resistencia a la transmisión de electricidad, y los pacientes sienten choques eléctricos en contacto con objetos metálicos (nosotros le llamamos “el signo de la puerta del coche”, ya que con mucha frecuencia los pacientes, e incluso en verano, sienten un pequeño choque eléctrico al abrir la puerta del coche).
  
• Tendencia a las hemorragias (91%). Esta se debe a la debilidad de las paredes de los vasos sanguíneos y se expresa mediante los aparentemente espontáneos: aparición de hematomas, sangrado de encías, hemorragias nasales, menstruaciones muy abundantes, hemorragias bronquiales o digestivas, que, sumados a la debilidad de las paredes de los órganos, hacen que los pacientes sean vulnerables a los accidentes durante las endoscopías.
  
• Trastornos propioceptivos (98%), con dificultades para percibir y controlar los movimientos, y que se evidencian mediante las subluxaciones (a veces confundidas con esguinces), los tropezones, las piernas cediendo al caminar, el chocar contra los objetos o la gente (como los marcos de las puertas, en particular “el signo de la puerta”), las caídas, la torpeza (dejar caer objetos), y las presentaciones pseudo-paralíticas y/o la ausencia completa de sensaciones en una parte del cuerpo. Nosotros también hemos observado movimientos de tipo distónico (movimientos involuntarios de sobresalto, movimientos clónicos, temblores, y a veces contracciones pseudoepilépticas intensas), que se resuelven con tratamiento antiparkinsoniano.
  
• Constipación (72%), que puede ser severa, y lleva a oclusiones, las que a su vez pueden conducir a la intervención médica. Puede alternar con diarrea.
  
• Reflujo gastroesofágico (76%), con complicaciones concomitantes múltiples que afectan las vías respiratorias.
  
• Disnea (83%), que surge como resultado de esfuerzos insignificantes (“el signo de la escalera”).
  
• Sensaciones frecuentes de bloqueo respiratorio con la inspiración, produciéndose bradipnea en forma aleatoria.
  
• La disautonomía es frecuente, con sensación de extremidades frías (“el signo de la media”), baja presión arterial, sudoración (como describió Ehlers), cambios en la frecuencia cardíaca (bradiquardia en reposo, episodios estresantes de taquicardia).
  
• Las manifestaciones orales/dentales, otorrinolaringológicas y visuales también son frecuentes.
  
• Frecuentemente se asocian dificultades cognitivas (es decir, dificultades con la memoria, la atención, la concentración y orientación), así como trastornos del sueño.

La aparición de estas manifestaciones a menudo tiene lugar en la infancia, con un orden diferente en cada paciente, y con intensidad variable. Con más frecuencia, se producen episodios agudos que surgen de la base del malestar cónico. Ciertos factores hacen que los síntomas empeoren significativamente: los traumas, las fluctuaciones hormonales (el 80% de nuestros pacientes son mujeres), las variaciones en el clima (especialmente el clima frío y húmedo), y el ejercicio físico insuficiente. 

¿Síndrome o Enfermedad de Ehlers-Danlos? Un desafío para la Semiología Médica que surge de la Botánica

Actualmente existe cierta confusión sobre los términos “enfermedad” y “síndrome”, tanto en el uso médico como vernáculo. Por ejemplo, se habla de la Fibromialgia como una enfermedad, cuando consiste en síntomas que involucran dolor en los músculos y tendones. Los términos “enfermedad” o “síndrome” son intercambiables en el caso de las “piernas inquietas”, y el diagnóstico de “fatiga crónica” no requiere un calificador. Esta falta de precisión en el vocabulario médico llevó al célebre semiólogo francés Roland Barthes, a hablar bastante duramente sobre la semiología médica, manifestando que no era semiología, y que no podía entender las descripciones médicas [27]. Esta brutal conclusión requiere que miremos de otra manera la práctica médica y la forma en que usamos las palabras y los conceptos para crear una relación médico/paciente especial, para llegar juntos al diagnóstico. Es necesario contar con una nueva manera de establecer la comunicación médico-paciente adecuada, con un diálogo constructivo, que exprese la experiencia del paciente (los síntomas), y la interpretación del médico. Entonces, podrán reinterpretarse los signos, y cuando se reúnan, esto permitirá la identificación de una entidad clínica (enfermedad o síndrome), lo que resultará en el tratamiento apropiado. 

Esta aparente anarquía semiológica puede haberse originado en el método para identificar enfermedades (la nosología), establecido en el siglo XVIII por médicos que también eran botánicos (Linnaeus en Suiza, Boissier de Sauvages en Francia y Cullen en Inglaterra). La “Nosología Metodológica, en la cual la enfermedad es ordenada en categorías, siguiendo el Sistema de Sydenham, tal como sucede con los Botánicos” (1756 en latín, 1771, en francés) [28]. Dentro de las “tablas de Boissier” (dando lugar así a la expresión “cuadro clínico”), para cada clase, hay subconjuntos (órdenes) que son realmente formas clínicas, pero que están más cerca de ciertas clases (clase VII, Dolor) en la representación de un síndrome. Sin embargo, el término “síndrome” no aparece en los escritos ni en los comentarios de Boissier. Hay continuidad entre la Clasificación de Boissier y la clasificación actual de las enfermedades utilizada por la OMS [29]. 

El principio de las clasificaciones sigue omnipresente en la descripción de las enfermedades. El SED es un ejemplo, cuando se lo observa a la luz de las clasificaciones hechas por los genetistas y utilizadas como herramienta diagnóstica. La palabra “síndrome” viene del griego: sun dromein, que significa “ir o correr juntos”. Aplica bien a la definición que dio Emile Littré, que tuvo entrenamiento médico: “el nombre que los griegos antiguos le dieron a las listas de síntomas que no necesariamente se relacionan con enfermedades específicas” [30]. Por ello, es la noción de etiología (origen) donde de distingue a un síndrome de una enfermedad. 

Paradójicamente, ciertos aspectos que son específicos de la forma Vascular del SED se conectaron con el término general “los Síndromes de Ehlers-Danlos”. La definición de enfermedad es relativa; “para definir precisamente una enfermedad en general, primero uno debe conocer lo que es la salud” [30], “cambios en la salud” [31]. Este es un punto importante en el SED, porque los síntomas de presentación son banales y son parte de la vida diaria: fatiga, trastornos del sueño, mareos, dolor, dificultades digestivas, torpeza, etc. Todos esos síntomas a menudo son desestimados o no creídos por los médicos. Es en su intensidad, en el hecho de que existen juntos, y en su presencia, que deberían llamar la atención y llevar al diagnóstico, distinguiendo así entre lo que es normal de lo que es patológico. 

Un aspecto que debería tenerse en mente es cómo los términos utilizados resuenan en la cabeza: el concepto de “síndrome” sigue siendo impreciso en la mente de la mayoría de la gente, y no contribuye a consolidar la realidad de una patología que es incapacitante y que trastoca la vida diaria, a menudo requiriendo que se tomen precauciones drásticas. En general, la cultura médica percibe la enfermedad como una entidad que tiene una base etiológica, que presenta un cuadro clínico característico, y que requiere de un tratamiento apropiado. El Ehlers-Danlos cumple exactamente con estas condiciones, y por ello debería considerarse una enfermedad: es familiar en su naturaleza y es transmisible; tiene un cuadro clínico claramente definido, y permite que se realice el diagnóstico con muy elevado grado de certeza; existen tratamientos apropiados, y también existen precauciones y contraindicaciones precisas. Los problemas nosológicos que aparecen cuando una verdadera enfermedad es llamada síndrome pueden ejemplificarse bien con el Síndrome de Ehlers-Danlos. 

Conclusión

El Ehlers-Danlos es una patología del tejido conectivo familiar, transmisible, que resulta de una síntesis de proteínas defectuosa [32]. Estas alteraciones son responsables de numerosas manifestaciones clínicas (a saber, dolor, patologías articulares, fatiga, fragilidad de la piel, hemorragias, problemas digestivos, problemas otorrinolaringológicos, problemas respiratorios, disautonomía, distonía, problemas en la vejiga y los esfínteres, problemas orales y dentales, y trastornos cognitivos). Además, no parece ser una enfermedad rara; en cambio, de hecho es frecuente, a pesar del hecho de que muchos médicos están escasamente familiarizados con ella, lo que provoca numerosas complicaciones iatrogénicas. La falta de conocimiento de los médicos sobre el Síndrome de Ehlers-Danlos es el resultado de descripciones aleatorias e incompletas, que afortunadamente están comenzando a corregirse en la bibliografía médica. Aunque se conoce como un síndrome, de hecho es una enfermedad, cuyo diagnóstico puede realizarse con certeza sobre la sola base de las manifestaciones clínicas. Las pruebas genéticas son con gran frecuencia no concluyentes en relación con los tipos de casos observados más a menudo en la práctica clínica. Todavía quedan por realizar esfuerzos importantes a nivel internacional, para crear conciencia sobre la enfermedad y sus tratamientos, y para ayudar a todas las familias afectadas, que a menudo son rechazadas y excluidas. 

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