El SED y las enfermedades autoinmunes

¿Enfermedades Autoinmunes?

El término “enfermedad autoinmune” hace referencia a un grupo variado de enfermedades que pueden afectar a casi todos los sistemas de órganos del cuerpo (sistema nervioso, gastrointestinal, endocrino, el tejido conectivo, la piel, los ojos, la sangre y los vasos sanguíneos, el corazón y las articulaciones). En las enfermedades autoinmunes, el problema subyacente es que el sistema inmunitario ataca los órganos y tejidos que debería proteger (1).

Las causas de las enfermedades autoinmunes no están del todo claras, aunque se estima que ciertos factores ambientales, junto con una predisposición genética de la persona son los responsables del desarrollo de estas enfermedades. Se han identificado unos pocos desencadenantes; por ejemplo algunas drogas se asocian a algunas formas de Lupus, Trombocitopenia, Anemia Hemolítica y otras enfermedades autoinmunes. En algunas ocasiones, luego de una infección se puede desarrollar una enfermedad autoinmune. Existe evidencia circunstancial de que los virus pueden tener un rol en el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes. Se han estudiado varios nutrientes que contribuyen a la aparición de la tiroiditis autoinmune. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no se encuentra una evidencia clara de ningún desencadenante ambiental para estas enfermedades (2).

Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes son: Hepatitis Autoinmune, Dermatomiositis, Diabetes tipo I, algunas formas de artritis idiopática juvenil, Síndrome de Guillain-Barré, Miastenia Gravis, Esclerosis Múltiple, Anemia Perniciosa, Psoriasis, Artritis Reumatoide, Esclerodermia, Síndrome de Sjögren, Lupus Eritematoso Sistémico, algunas formas de Tiroiditis y Vitiligo.

Enfermedades Hereditarias del Tejido Conectivo

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es una enfermedad que afecta el tejido conectivo. Al igual que en las enfermedades autoinmunes, el SED puede afectar todos los sistemas de órganos del cuerpo. Pero el Síndrome de Ehlers-Danlos NO es una enfermedad autoinmune, sino una enfermedad genética (es decir, que proviene de alteraciones –o mutaciones- en los genes) y hereditaria (es decir, que se transmite de padres a hijos).

Tal y como sucede en la población general, las personas con Síndrome de Ehlers-Danlos también pueden padecer -o eventualmente desarrollar- otras enfermedades, de diferentes orígenes (por ejemplo, otras enfermedades hereditarias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, etc.), relacionadas o no con él.

Las enfermedades autoinmunes y el SED

Quienes estamos afectados por SED y participamos en foros y grupos de apoyo, hemos visto que hay muchas personas con SED que también han sido diagnosticadas con alguna enfermedad autoinmune. Personalmente, hace 4 años me diagnosticaron Hepatitis Autoinmune, y hace aproximadamente 1 año me diagnosticaron Síndrome de Sjögren. A través de grupos y foros he conocido a otras personas con SED que también tienen alguna de estas dos enfermedades, y a otros afectados que han sido diagnosticados con otras enfermedades autoinmunes, como Artritis Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico, Tiroiditis de Hashimoto y Celiaquía.

Desde hace muchos años, varios investigadores han registrado esta concurrencia del SED y enfermedades autoinmunes de diferentes tipos, y la pregunta lógica es: ¿se trata de una simple coincidencia, o el SED predispone al desarrollo de enfermedades autoinmunes? 

En la bibliografía pueden encontrarse presentaciones de caso (es decir, descripciones de casos individuales, expuestos en reuniones científicas o publicados en revistas científicas) y algunos estudios realizados en grupos de personas con SED que registran la presencia de diferentes tipos de enfermedades autoinmunes. Incluso algunos especialistas en SED claramente hablan de una relación entre ambos. 

Un poco de información:

En una presentación realizada en la reunión anual del año 2006 de la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) (3), un grupo de investigadores encontró una alta incidencia de Artritis Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Síndrome de Sjögren y fenómeno de Raynaud (este último suele asociarse a las enfermedades autoinmunes y al SED) en un grupo de 72 pacientes con SED. En un seguimiento en el tiempo de 25 adultos de más de 40 años, 5 desarrollaron Artritis Reumatoide. Un adulto de más de 40 años tenía Lupus Eritematoso Sistémico. Una joven de 15 años tenía valores positivos de anticuerpos antinucleares, inflamaciones articulares y fiebre inexplicable, y luego alcanzó los criterios para el Lupus Eritematoso Sistémico. Otra joven de 16 años tenía fenómeno de Raynaud e inflamaciones articulares, y luego fue diagnosticada con Artritis Reumatoide Juvenil. Una mujer de 39 años tenía Síndrome de Sjögren. 12 de 72 pacientes tenían una enfermedad reumática además del SED, o la desarrollaron luego. 7% de los pacientes tenía Artritis Reumatoide, y ese número se elevaba a 20% considerando a quienes tenían más de 40 años. Algo parecido, aunque con menor alcance, ocurrió con los pacientes con fenómeno de Raynaud (10%) y LES (3%). 

Los investigadores plantearon la posibilidad de que las anormalidades en la matriz extracelular podrían contribuir al desarrollo de autoinmunidad, en presencia de otras influencias genéticas o ambientales.

En un estudio realizado en el Reino Unido y publicado en el año 2008, a través del seguimiento de un grupo de 1892 pacientes con Esclerosis Múltiple, se detectó que 4 de ellos también tenían SED (4). Los autores de este estudio explican que teniendo en cuenta una prevalencia del SED en la población general de 1 cada 5000 habitantes, una frecuencia de 4 sobre 1892 sugiere una prevalencia entre 10 y 11 veces mayor de SED en pacientes con Esclerosis Múltiple que en la población general. Los investigadores señalan que podría existir una relación causal a nivel del tejido conectivo, con una mayor susceptibilidad a la Esclersosis Múltiple en las personas afectadas por SED.

Un estudio realizado en Grecia en 2009 (5) examinó 69 personas con enfermedad inflamatoria intestinal, 41 con Enfermedad de Chron y 29 con Colitis Ulcerosa, y 67 personas sanas en busca de hiperlaxitud. Se detectó hiperlaxitud en el 70.7% de los pacientes con Enfermedad de Chron, en el 35.7% de los pacientes con Colitis Ulcerosa y en el 25.4% de las personas sanas. La prevalencia de hiperlaxitud en los paciente con Enfermedad de Chron fue significativamente mayor que en los pacientes con Colitis Ulcerosa y que en los controles sanos. 

Los autores concluyeron que la hiperlaxitud articular es frecuente en pacientes con Enfermedad de Chron, y que por ello deberían interpretarse cuidadosamente sus manifestaciones articulares. Esto podría implicar una participación de algunos tipos de colágeno en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias intestinales.

En una investigación desarrollada en Italia (6) y publicada en el año 2011, se estudió la prevalencia de Enfermedad Celíaca en 31 pacientes (25 mujeres y 6 varones) con diagnóstico de Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud/Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SED-H/SHA), con edades que al momento del diagnóstico variaron entre 10 y 54 años. Seis pacientes (6/31; 19.3%) dieron valores positivos para la evaluación de IgA/IgG EMA y/o anti-tTG y se les solicitó la realización de una biopsia de yeyuno. Cinco de ellos (5/31; 16.1%) aceptaron, y en todos ellos se confirmó el diagnóstico de Celiaquía (el análisis histológico reveló infiltrado inflamatorio crónico y atrofia de vellosidades). La frecuencia de Celiaquía en este grupo de personas con SHA/SEDH se comparó con la de la población general italiana, indicando que la Celiaquía era entre 10 y 20 veces más común en las personas con SHA/SEDH que en la población general. 

Los investigadores planteaban una posible hipótesis para este aumento en la frecuencia de Celiaquía en personas con SED:

“… el colágeno constituido anormalmente (como se espera que ocurra en el SHA/SEDH) podría descubrir una reacción autoinmune, mediada por anticuerpos anticolágeno, que, en virtud del entrecruzamiento gliadina-colágeno, podría facilitar la aparición de Celiaquía en individuos predispuestos genéticamente”.

En el marco de un sondeo online (7) realizado en 2013 en 115 pacientes latinoamericanos y españoles con diagnóstico confirmado de SED y SHA (datos preliminares, no publicados), se registró una frecuencia de enfermedades autoinmunes del 19.13%. En el sondeo se consultó específicamente por Tiroiditis de Hashimoto (frecuencia: 8.70%), Celiaquía (frecuencia: 6.09%) y Enfermedad de Graves Basedow  (frecuencia: 4.35%). Entre otras enfermedades autoinmunes no listadas, los encuestados registraron con frecuencias mucho menores: Hepatitis autoinmune (1.74%), Lupus eritematoso sistémico (1.74%) y Síndrome de Sjögren (1.74%).

Un estudio presentado en la Reunión Anual del American College of Rheumatology del año 2015 (8) investigó la presencia de enfermedades reumáticas en personas con SED tipo Hiperlaxitud, mediante el análisis de las historias clínicas entre los años 2009 y 2015. Se identificaron 158 personas (12 hombres, 146 mujeres). Entre 103 personas a quienes no se les habían realizado estudios adicionales de laboratorio, el 4.85% tenía psoriasis o una Artritis Reumatoide seronegativa preexistente. Entre 23 personas a quienes se les habían realizado algunos estudios de laboratorio de seguimiento, el 21.74% tenía alguna enfermedad reumática (Psoriasis, AR, Polimialgia Reumática). De 32 personas con estudios completos de laboratorio, el 50% tenía enfermedades reumáticas (Psoriaris, Artritis Psoriásica, Síndrome de Sjögren, Policondritis Recidivante, Uveítis, Entesopatía, espondiloartropatia indiferenciada, tiroidtis autoinmune, Espondilitis Anquilosante, Anemia perniciosa, artritis reumatoide).

Por otro lado, en experiencia de algunos especialistas en SED, muchos de sus pacientes presentan enfermedades autoinmunes:

En un artículo publicado en la revista científica Rheumatology Interntational en 2011 (9), los Dres. Castori, Celletti y Camerota señalaban que entre las principales presentaciones clínicas del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud, se encuentra el Síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmune. 

En la presentación “Ehlers-Danlos Syndrome Update 2011 What We Know – And What We Don’t Know” brindada en la Conferencia Annual de 2011 de The Ehlers-Danlos Foundation (Fundación de SED de Estados Unidos), la Dra. Clair Francomano explicaba:

“Hemos visto a muchos pacientes con SED con trastornos en el sistema inmunitario, que incluyen tanto inmunidad humoral como inmunidad celular. ¿Existe una asociación, o se trata solo de la ocurrencia azarosa de 2 enfermedades? ¿Esto se relaciona con la disfunción autonómica, o actúa algún otro mecanismo? ¿Por qué las personas con enfermedades hereditarias del tejido conectivo parecen tener un mayor riesgo de padecer enfermedades autoinmunes?”

En la presentación “Gastrointestinal Complications of Ehlers-Danlos Syndrome” en el marco de la Conferencia Anual del año 2014 de The Ehlers-Danlos Society (Asociación de Síndrome de Ehlers-Danlos de Estados Unidos), la Dra. Heidi Collins se preguntaba si las personas con SED son más propensas a desarrollar alergias alimentarias u otras formas de hipersensibilidad, trastornos inflamatorios o autoinmunes del canal alimentario (por ejemplo, sensibilidad al gluten, enfermedad celíaca, enfermedad de Chron, Colitis Ulcerosa, Colitis Microscópica, Esofagitis Eosinofílica) y trastornos de activación mastocitaria. Ella explicaba que:

“Tanto el conocimiento medico disponible como la experiencia de los pacientes indican una conexión entre el SED y la desregulación de la función inmune relacionada con el intestino, aunque no existe investigación formal relacionada con la patofisiología sobre cómo el SED afecta la inmunidad intestinal”.

¿Entonces...?

Todos estos estudios, y la experiencia de los especialistas, apuntan a un aparente aumento en la frecuencia de diferentes tipos de enfermedades autoinmunes en las personas con SED, aunque no está claro todavía cuáles serían los posibles mecanismos que intervendrían en esta eventual relación. 

Lo que hoy sabemos es que muchas personas afectadas por SED desarrollan enfermedades autoinmunes de diferentes tipos, y por este motivo, los médicos deberían estar atentos a las posibles señales que apunten a estas enfermedades en sus pacientes con SED.

Y para eso, claro, necesitamos contar con un cuidado coordinado (del que carecemos la mayoría de las cebras...).

Ale Guasp

Referencias bibliográficas:

1. Enfermedades autoinmunes en las mujeres. Autor Paracelso. jr, 19/01/2010. Sitio web la American Autoimmune Related Diseases Association (https://www.aarda.org/)
2. FAQs sobre autoinmunidad. Sitio web del Servicio de Patología de la Univ. Johns Hopkins (http://autoimmune.pathology.jhmi.edu/whatisautoimmunity.cfm)
3. Do abnormalities of extracellular matrix elements lead to autoimmune disorders? Unexpectedly high incidence of rheumatologic disorders in persons with Ehlers Danlos Syndrome. A. Gustafson et. al. Program Nr: 608 for the 2006 ASHG Annual Meeting
4. J. Vilisaar, S. Harikrishnan, M. Suri, and CS Constantinescu. Ehlers—Danlos syndrome and multiple sclerosis: a possible association Mult Scler May 2008 14: 567-570
5. Vounotrypidis P, Efremidou E, Zezos P, et al. Prevalence of Joint Hypermobility and Patterns of Articular Manifestations in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology Research and Practice. 2009;2009:924138. doi:10.1155/2009/924138.
6. Danese C, Castori M, Celletti C, Amato S, Lo Russo C, Grammatico P, Camerota F. 2011. Screening for celiac disease in the joint hypermobility syndrome/Ehlers–Danlos syndrome  hypermobility type. Am J Med Genet Part A 9999:1–3.
7. Estudio sobre sintomatología y comorbilidades en pacientes con Síndrome de Ehlers-Danlos y Síndrome de Hiperlaxitud, organizado por la cátedra de salud pública de la Fac. de Medicina de la UNLP y la Red Ehlers-Danlos Argentna. Año 2013. Modalidad: Encuesta online. Resultados no publicados.
8. Ehlers-Danlos Syndrome Hypermobility Type (Type III) Is Associated with Rheumatological Conditions. Kyla Rodgers, Richard Chou1 and Mary Beth Dinulos. 2015 ACR/ARHP Annual Meeting. Septiembre 29, 2015
9. Ehlers–Danlos syndrome hypermobility type: a possible unifying concept for various functional somatic syndromes. Marco Castori, Claudia Celletti $ Filippo Camerota. Rheumatol Int. 2013 Mar;33(3):819-21