26 de octubre de 2018

Investigación sobre la deficiencia de tenascina-X y el SED

¿Qué es la tenascina-X?


La matriz extracelular brinda un andamiaje intercelular básico crítico en el desarrollo de los tejidos, en su diferenciación, señalización y homeostasis (o equilibrio). Esta matriz comprende moléculas grandes, entre las que se incluye una glicoproteína (o glucoproteína), llamada tenascina-X. 
La tenascina-X contribuye a la matriz extracelular alrededor de los tejidos conectivos dentro de la piel/las articulaciones, mediante interacciones antiadhesivas con el colágeno

La deficiencia de tenascina-X y el SED 


La deficiencia de tenascina-X monogénica (en un solo gen) provoca hiperelasticidad de la piel, incluyendo fragilidad de tejidos y dolor músculoesquelético; una presentación (fenotipo) parecida a la del Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (o SEDh)

Un estudio reciente en los tipos de SED clásico, vascular e hiperlaxo (1), mostró que el 56% de los pacientes tenía manifestaciones gastrointestinales. Los síntomas frecuentes eran dolor abdominal (56.1%), náuseas (44.3%), constipación (42.4%) y síntomas de trastornos gastrointestinales funcionales (39%).
La severidad de los síntomas se correlacionaba con la presentación (fenotipo) más severa del SEDh. Los estudios fisiológicos demostraron que los pacientes con SEDh tenían dismotilidad colónica (el 28.3% tenía tránsito colónico lento). Sin embargo, los mecanismos subyacentes a estos cambios en el tránsito colónico hasta ahora eran desconocidos. 

Recientemente, la deficiencia de tenascina-X fue clasificada dentro del abanico de los SEDs en un subgrupo o tipo diferente: SED similar -o parecido- al clásico (ver más abajo los criterios diagnósticos para este tipo de SED), en el que las manifestaciones gastrointestinales son particularmente frecuentes. Por ejemplo, estudios de caso en pacientes con deficiencia en tenascina-X registran constipación, prolapso rectal, dolor abdominal, diverticulosis y hernia de hiato. Sin embargo, los mecanismos celulares que intervienen en los síntomas gastrointestinales aún no habían sido descriptos. 

[El gen TNXB brinda instrucciones para fabricar la proteína tenascina-X]

Por otro lado, en estudios de laboratorio, los ratones deficientes en tenascina-X (utilizados como modelos animales para investigar esta proteína) muestran características músculo-esqueléticas y cutáneas del SEDh. 

El posible rol de la tenascina-X en el intestino 


Dado que los síntomas en la porción final del intestino son frecuentes en el SEDh y en los pacientes con deficiencia en tenascina-X (estos últimos agrupados desde 2017 en el diagnóstico de Síndrome de Ehlers-Danlos similiar/parecido al clásico), un grupo de investigadores planteó la hipótesis de que la tenascina-X es necesaria para el funcionamiento sensorimotor del colon. 

Ellos detectaron la ubicación y la distribución de la tenascina-X en el intestino de ratones y de humanos (usando marcadores neuronales), y para entender la función de la tenascina-X, evaluaron su rol general en el colon, estudiando la anatomía topográfica y la función defecatoria, la coordinación motora del colon in vitro (es decir, en un ambiente controlado), la actividad de los nervios esplácnicos del colon y la capacidad del epitelio del colon de segregar iones in vitro

Finalmente, evaluaron los síntomas gastrointestinales en pacientes con deficiencia de tenascina-X. Y demostraron que, tanto en los intestinos de ratones como de humanos, la expresión de la tenascina-X no se asocia directamente con el tejido conectivo, sino con las neuronas del sistema nervioso entérico (una subdivisión del sistema nervioso autónomo que se encarga de controlar el aparato digestivo)

Los investigadores encontraron que el funcionamiento del colon necesita la integración de vías múltiples complejas, que incluyen la acción coordinada de neuronas del sistema nervioso entérico y de las células de músculo liso, y la participación de fuentes externas, que hacen que las contracciones del intestino se modifiquen en respuesta al ambiente. 

Estudiando pacientes con deficiencia de tenascina-X confirmada genéticamente, los investigadores evaluaron si los síntomas gastrointestinales eran similares a los registrados en los estudios de caso anteriores, y en el subgrupo de pacientes con SEDh. Por primera vez, estuvieron en condiciones de brindar evidencia de que la tenascina-X tiene un rol en la función del colon, y que el funcionamiento intestinal está alterado por un aumento en la incidencia de prolapsos, en ratones y en humanos, que son deficientes en tenascina-X. 

Los investigadores encontraron que los ratones de laboratorio que son incapaces de fabricar tenascina-X tienen movimientos intestinales alterados y anormales, que pueden mejorarse con un medicamento agonista receptor de la serotonina utilizado para tratar la constipación. 
También hallaron que los ratones que no tienen tenascina-X pueden desarrollar intususcepción (que es una afección en la que una parte del intestino se desliza dentro de otra)
Al evaluar los nervios intestinales, encontraron que estos ratones tenían más dolor (porque los nervios sensoriales eran más sensitivos). 
Luego, al evaluar al subgrupo de pacientes con SED que no tiene tenascina-X, encontraron que tenía síntomas similares a los que encontraron en los ratones. 

Estos hallazgos fueron descriptos en un artículo científico (2), que sugiere que la tenascina-X tiene funciones únicas en los tejidos intestinales: primero, un rol en los nervios del intestino que afectan los movimientos intestinales, y segundo, un rol que influencia los nervios sensibles al dolor. 

En conclusión...


Si recordamos el momento en que se publicó la nueva clasificación de los SEDs en 2017, una de las preguntas que se hacían muchas personas afectadas o con sospecha de padecer la enfermedad era por qué algunos problemas multisistémicos, como el Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática, los trastornos gastrointestinales, la mastocitosis, etc., no formaban parte de los nuevos criterios diagnósticos, ya que claramente se sabía que se asociaban al SED. La respuesta de los investigadores en ese momento fue que, aunque esa asociación se conocía, no se sabía la causa (podés leer sobre esto en el sitio web de la Red EDA, en la nota "Clasificación Internacional de los SED 2017: Respuestas a tus preguntas"), y era necesario esperar a que las investigaciones brindaran explicaciones.

Esta nueva investigación sobre el rol de la tenascina-X brinda evidencia de que los problemas gastrointestinales, en particular los trastornos gastrointestinales funcionales, muy frecuentes en un subgrupo de personas anteriormente diagnosticadas clínicamente con Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitudpero que en estudios genéticos muestra una deficiencia en la proteína tenascina-X (lo que reclasifica su diagnóstico al de SED similar o parecido al clásico), podrían explicarse debido a que la deficiencia/ausencia de la proteína tenascina-X afecta el funcionamiento y altera la percepción del dolor en el tracto intestinal. 

Aunque estos resultados no implican que a la fecha los criterios diagnósticos para determinados tipos de SED cambien, sí señalan que las investigaciones avanzan, y en este caso parecen ir en la dirección correcta: explicar relaciones o asociaciones reconocidas entre el SED y determinados problemas o síntomas.

Los investigadores ahora están procesando información que obtuvieron estudiando el posible rol de la tenascina-X en el estómago. ¡Esperemos conocer en breve los hallazgos de estas investigaciones!

Ale Guasp

Referencias: 

  1. Nelson AD, Mouchli MA, Valentin N, Deyle D, Pichurin P, Acosta A & Camilleri M (2015). Ehlers Danlos síndrome and gastrointestinal manifestations: a 20-year experience at Mayo Clinic. Neurogastroenterol Motil 27, 1657–1666. 
  2. Aktar R, Peiris M, Fikree A, et al. The extracellular matrix glycoprotein tenascin-X regulates peripheral sensory and motor neurones. J Physiol. 2018;596(17):4237-4251.

4 comentarios:

  1. Es muy interesante este artículo Ale, aún hay mucho por investigar y conocer de nuestro hSED, pero como dices, se está estudiando y confío en que podamos conocer pronto, el gen o grupo de genes que nos han hecho cebritas. Por cierto!!! Faltó tu Cebrita!!! Es increible!!

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    1. Hola Andrea, si las investigaciones continúan realizándose, pienso que es cuestión de tiempo hasta que encuentren las causas genéticas del SEDh...
      Las caricaturas de cebras solo aparecen cuando hablo de mi experiencia personal :) Saludos!

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  2. soy mama de una cebrita con esta condicion de la que se habla ella tiene defice de tenascina x con el gen tnxb todavia esta en estudios por sus sintomas son bastantes severos y no se ha encontrado tratamiento si me podrian ayudar con mas informacion se llos agradeceria

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    1. ¡Hola!
      Como está detallado en la sección de Contacto que está en el menú superior del blog (https://geneticamente-incorrecta.blogspot.com/p/contacto.html), no suelo publicar ni responder comentarios anónimos.
      Si me decís cuál es tu nombre, y qué síntomas tiene tu hijo/a para los cuales los médicos no han encontrado tratamiento, con gusto intentaré orientarte y brindarte información.
      Saludos!
      Ale Guasp

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