Delinean un nuevo tipo de SED

La Clasificación Internacional de los Síndromes de Ehlers-Danlos (SED) de 2017 identificó 13 tipos principales diferentes. También se incluyeron en esa clasificación varios tipos de muy baja prevalencia (que se describieron en forma separada en otro artículo, publicado en la misma revista científica que la clasificación general: American Journal of Medical Genetics, Part C).

Tres de estos tipos están asociados a mutaciones en los genes COL1A1/COL1A2: 

• SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2 
• SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2 
• SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1, anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”). Este es uno de los tipos de SED de muy baja prevalencia descriptos en forma separada en 2017.

Los genes COL1A1 y COL1A2 también se asocian a la Osteogenesis Imperfecta (OI), que igual que el SED- es una Enfermedad Hereditaria del Tejido Conectivo (EHTC). 

La OI se caracteriza a grandes rasgos por un aumento de la fragilidad ósea, una baja masa ósea y una susceptibilidad a fracturas óseas de gravedad variable. 

Además de los tipos de SED bien definidos y de la Osteogenesis Imperfecta, se ha reconocido que existen personas con una superposición de características entre el SED y la OI. A estas personas se las ha agrupado en una entidad clínica diferente, tanto del SED como de la OI. 

Esta enfermedad recibió el nombre de “Solapamiento OI/SED” y afectaba ya fuera al gen COL1A1 o al COL1A2, pero no se incluyó en la clasificación del SED de 2017 vigente a la fecha. 

Hasta ahora no estaba claro si podía considerarse un tipo de SED con defectos moleculares reconocidos (pero que se había pasado por alto al reclasificar la enfermedad), o si –por el contrario- no se trataba de ningún tipo de SED, y debía incluirse dentro de la clasificación de la OI. 

En un artículo publicado recientemente en la revista científica “Clinical Genetics” (1), un grupo de investigadores de diferentes países, especialistas en SED y sus enfermedades relacionadas, ampliaron y redefinieron esta superposición de OI/SED… como un tipo de SED faltante en la clasificación de 2017. 

El nuevo tipo de SED 

Los investigadores registraron las características, signos y síntomas de 21 personas de 13 familias, en las que encontraron variantes en los genes COL1A1/COL1A2 después de sospechar que tenían SED. Ninguna de estas personas pudo clasificarse como afectada, ni por OI, ni por cualquiera de los tres tipos de SED reconocidos hasta ahora asociados con los genes COL1A1/COL1A2. 

Imagen: captura de pantalla del sitio web de la revista científica Clinical Genetics

Las personas estudiadas tuvieron un predominio de características relacionadas con el SED. Las características relacionadas con la Osteogenesis Imperfecta se limitaron a una reducción leve de la masa ósea, fracturas ocasionales y baja estatura. 

Los investigadores encontraron 8 variantes nuevas y 5 recurrentes en los genes COL1A1/COL1A2. Al realizar estudios bioquímicos, ultraestructurales e inmunofluorescentes, el patrón de cambios observado en la dermis e in vitro para las variantes seleccionadas fue más típico del SED que de la OI, y los hallazgos indicaron la existencia de un espectro reconocible más amplio asociado a los genes COL1A1/COL1A2. 

Los investigadores destacan en su artículo que los pacientes con mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2, que no cumplen con los criterios para el SEDc-COL1A1, el SEDa o el SEDcv, deben reconocerse para poder obtener tratamiento adecuado, y explican que, aunque el término “Solapamiento OI/SED” es aceptable desde la perspectiva de la biología molecular, puede generar confusión, tanto en la persona afectada como en los profesionales de la salud que no son expertos en estas enfermedades. 

Por ello, y hasta que se encuentre un nombre que se adecue a la nueva clasificación del SED, los investigadores proponen el término descriptivo “Trastorno (o Enfermedad) de Solapamiento Relacionado con COL1” (en inglés, “COL1-related overlap disorder”), que debería aplicarse a aquellas personas: 

* Que presentan características múltiples del SED con o sin signos de OI leve-moderada y 

* Con variantes causales en los genes COL1A1 o COL1A2, pero que 

* No tienen características y variantes moleculares de otros tipos de SED relacionados con estos genes. Es decir, en quienes se han descartado el SEDc-COL1A1, el SEDa y el SEDcv. 

Los autores también propusieron un conjunto de criterios mayores y menores, que en caso de cumplirse ameritarán un análisis genético para establecer el diagnóstico de “Trastorno (o Enfermedad) de Solapamiento Relacionado con COL1”. Los criterios diagnósticos para esta  nueva entidad clínica pueden encontrarse en el artículo (cuya cita está al final de esta entrada). 

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Como comentario final, desde la publicación en 2017 de la nueva Clasificación Internacional del SED, ya se han delineado al menos dos tipos nuevos: el relacionado con el gen AEBP1 (en Abril de 2018) y este nuevo Trastorno (o Enfermedad) de Solapamiento Relacionado con COL1.

Todos estaremos de acuerdo en la importancia de investigar esta enfermedad. Determinar qué alteraciones genéticas la provocan es crucial para poder confirmar el diagnóstico, y luego para obtener un tratamiento adecuado y orientado a los problemas particulares, de cada tipo de SED, y de cada persona afectada.

Sin embargo, todo en esta enfermedad resulta complejo e intrincado. Si con la anterior clasificación del SED de 1997 (Clasificación de Villefranche) era difícil obtener el diagnóstico y determinar el tipo que padecía cada persona, no parece que con la clasificación nueva de 2017 esta tarea sea más sencilla. En especial si los investigadores continúan describiendo otros tipos de SED al ritmo al que lo vienen haciendo. 

Pienso que uno de los problemas que no parece tener mucho viso de solución es que los importantes avances en los laboratorios de investigación no llegan, o llegan demasiado tarde a los consultorios médicos. Y es allí adonde estamos las personas afectadas, con necesidades reales de cuidado y tratamientos.

Ale Guasp

Referencia bibliográfica

• Morlino, S., Micale, L., Ritelli, M., Rohrbach, M., Zoppi, N., Vandersteen, A., Mackay, S., Agolini, E., Cocciadiferro, D., Sasaki, E., Madeo, A., Ferraris, A., Reardon, W., Di Rocco, M., Novelli, A., Grammatico, P., Malfait, F., Mazza, T., Hakim, A., Giunta, C., Colombi, M. and Castori, M. (2019), COL1‐related overlap disorder: a novel connective tissue disorder incorporating the osteogenesis imperfecta/Ehlers‐Danlos syndrome overlap. Clin Genet. doi:10.1111/cge.13683