Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) una trampa diagnóstica para el neurólogo, un riesgo iatrogénico para el paciente

(Traducción del artículo “Ehlers-Danlos Syndrome (EDS) a Diagnostic Trap for the Neurologist, an Iatrogenic Risk for the Patient”. Hamonet C, Fredy, Tanay-Marié, Ducret L, Bahloul H, Guinchat V & Schatz PM. EC Neurology 7.2 (2017): 46-53. Publicado como Open Access. Traducido por Alejandra Guasp el 03/12/2018 para el blog Genéticamente Incorrecta) 

Resumen 

El síndrome de Ehlers-Danlos es una enfermedad sistémica, hereditaria y frecuente del tejido conectivo con múltiples y engañosas expresiones clínicas, que conduce a numerosos errores diagnósticos, especialmente en neurología. Las sucesivas descripciones de sus signos fueron realizadas por dermatólogos (Tschernogobow, Moscú 1892, Ehlers Copenhagen, 1900), reumatólogos (Bywaters, 1967) y genetistas (Beighton, Ciudad del Cabo, 1969). Es poco probable que la práctica médica actual, centrada en las patologías de los órganos, reconozca una enfermedad que, a través del tejido conectivo, los afecta a todos. Esto se complicó, en el momento de la triunfante biomedicina, con la ausencia de marcadores biológicos en las formas más comunes de este síndrome. El diagnóstico es clínico y se basa en la asociación de dolor, fatiga, trastornos propioceptivos, hiperlaxitud articular, retracciones de los flexores de rodilla en niños, delgadez y fragilidad de la piel, trastornos vasomotores, síndrome hemorrágico, hipersensibilidad incluyendo la audición, las respuestas olfativas y vestibulares, trastornos digestivos, combinados con otros casos presentes en la familia. Las confusiones diagnósticas más frecuentes en neurología son la esclerosis múltiple, el accidente cerebrovascular, la distrofia muscular, las consecuencias neurológicas de la enfermedad de disco, la vejiga neurogénica y las convulsiones con manifestaciones espectaculares de distonía, que son frecuentes en este síndrome. La confusión con una patología mental (depresión, síndrome bipolar, anorexia nerviosa, somatización) lleva a hospitalizaciones y es frecuente. Se ve favorecida por la presencia de trastornos cognitivos, coexistiendo con capacidades intelectuales de alto rendimiento. 

Los síntomas con picos máximos en la adolescencia y su expresión más intensa en las mujeres (80% de las consultas) probablemente son un incentivo para atribuir un carácter psicosomático a los síntomas encontrados. Existe un vínculo con el autismo. También deben ser conocidas por los neurólogos las posibilidades de aneurismas arteriales cerebrales, que pueden presentarse en todas las formas del síndrome y en el síndrome de Arnold-Chiari. 

El síndrome de Ehlers-Danlos ha sufrido una importante revisión de su semiología en los últimos 10 años y los criterios diagnósticos han evolucionado considerablemente [1-8]. Este desarrollo explica que la sintomatología del SED, muy diversificada, confusa y engañosa para el médico que no la conoce, puede llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedades neurológicas o psiquiátricas con graves consecuencias iatrogénicas, por exploraciones invasivas como la punción lumbar, o tratamientos médicos o quirúrgicos de riesgo para estos pacientes, con tejidos particularmente frágiles. 

Una breve reconstrucción de 124 años de la historia caótica del síndrome de Ehlers-Danlos 

Si rastreamos la historia descriptiva de esta enfermedad [9,10] a través de los sucesivos intereses de dermatólogos, reumatólogos (hiperlaxitud articular) y genetistas (investigación de mutaciones de colágenos y clasificación genética), comprenderemos mejor por qué una patología tan frecuente nunca se diagnostica, o se diagnostica con un retraso medio de más de 20 años [11] tras la aparición de los primeros signos. 

Las manifestaciones más notorias, las de la piel, fueron las que primero atrajeron la atención de los médicos. El dermatólogo Nicolai Alexandrovich Chernogubow describió dos casos en la Sociedad de Dermatología y Venereología de Moscú en 1882 [14]. Los rusos le darían su nombre a la enfermedad. En Copenhague en 1900 [15], Edvard Ehlers presentó el caso de un estudiante de derecho en la Sociedad de Dermatología y Venereología de esa ciudad. En esta descripción, ya hay tres signos clave para el diagnóstico: la fragilidad de la piel, la inestabilidad articular y las hemorragias; también se evoca el carácter hereditario. Desafortunadamente, estas descripciones han sido olvidadas o, tal vez, nunca han sido leídas. 

Entonces ocurrió el error de Danlos: en 1908 describió en la Sociedad Francesa de Dermatología y Venereología un caso de pseudoxantoma elástico [16] con un estiramiento cutáneo muy importante, inusual en el síndrome de Ehlers-Danlos [17]. Por desgracia, este signo, descrito como "extraordinario" por Danlos sigue siendo, erróneamente, un criterio necesario para el diagnóstico por parte de algunos médicos. 

A partir de la década de 1950, otras dos especialidades emergentes se involucraron en esta enfermedad: Reumatología y Genética. 

Por parte de los reumatólogos, crecía la idea de que no era una enfermedad sino una curiosidad de la naturaleza, otra forma de ser "normal" [18], tanto "monstruosa" como "divertida", lo que condujo a carreras en circos o en espectáculos de fenómenos [19]. Los reumatólogos conservaron el nombre de hiperlaxitud articular "benigna" [20]. Esta noción de "benignidad" sigue estando muy a menudo ligada a esta patología, ya que las muchas otras manifestaciones asociadas se "inclinan" sistemáticamente hacia la psicopatología. O bien, se etiquetan como fibromialgia. En efecto, debido a un error de "elección", los reumatólogos franceses y americanos, ignorantes del síndrome de Ehlers-Danlos, eligieron varios signos del SED (dolor rebelde, fatiga, trastornos del sueño, múltiples puntos dolorosos, predominio femenino), para "crear" una nueva patología. 

En cuanto a los genetistas, el carácter hereditario ya había sido reconocido en 1949 [21]. Rápidamente condujo a ensayos de clasificación en tipos que relacionaban una mutación del colágeno con un cuadro clínico. Inicialmente, Barrabás [22] identificó tres formas, luego fueron 11 en Berlín [23], 6 en Villefranche[24] y 13 en Nueva York [25]. Las diferencias clínicas entre los tipos descritos son escasas y su semejanza es evidente. 

Las pruebas genéticas, identificadas para unas pocas formas, consideradas raras o muy raras, son inaccesibles en la práctica clínica de rutina. Además, su fiabilidad no es absoluta. Están ausentes [23-25] en el tipo que cubre casi todos los casos encontrados (SED hiperlaxo). Por otra parte, las pruebas del carácter hereditario se ponen de relieve de forma muy natural al encontrar otros casos en las familias afectadas. La transmisión excede muy claramente las previsiones de las leyes de Mendel. En nuestra experiencia personal, la presencia de signos clínicos de enfermedad del tejido conectivo, que sugieren el síndrome de Ehlers-Danlos, está presente en más de 4000 personas diagnosticadas en 22 años, en todos los niños cuyo padre o madre está afectado. 

El diagnóstico de Ehlers-Danlos hoy en día sólo se basa en argumentos clínicos que son suficientes 

Varios médicos, reumatólogos como Rodney Grahame (Londres, 3, 4) y Bravo (Santiago de Chile, 5), especialistas en dolor como Pradeep Chopra (EE.UU., 6), psiquiatras como Antonio Bulbena (Barcelona, 7) o especialistas en Medicina Física y Rehabilitación (8, 9, 10) renovaron por completo la descripción de esta patología, partiendo de una nueva visión de la descripción de los síntomas por parte de los pacientes y sus familias. En un estudio reciente (10) de 636 pacientes de una cohorte de 2677 (80% mujeres), mostramos los siguientes signos: dolor múltiple y persistente (93%), fatiga severa (95%), trastornos del sueño (85%), retracciones de los tendones isquiotibiales (54).2%), trastornos propioceptivos motores (87%), distonía (66%), hiperlaxitud articular (96%), fragilidad cutánea (69%), aumento de la elasticidad de la piel (73%), trastornos neurovegetativos (76%), tendencia a la hemorragia (83%), manifestaciones respiratorias (79%), piel hipersensible (69%), problemas auditivos (89%), trastornos vestibulares (89%), trastornos  de la visión binocular (80%), trastornos digestivos importantes (70%), trastornos bucales importantes (70%), trastornos vésico-esfínterianos (59%), dispareunia (66%), problemas obstétricos (66%), trastornos cognitivos (68%), en contraste con problemas relacionados con la inteligencia, las emociones y el comportamiento claramente desarrollados, algunos de los cuales están relacionados con los trastornos del espectro autista [26,27]. 

Se seleccionaron doce de estos criterios como particularmente significativos: dolor articular, fatiga, trastornos del control motor propioceptivo con inestabilidad articular, piel delgada, transparente y frágil que no protege contra la electrostática, hiperlaxitud articular, retracciones de los músculos flexores de la rodilla en los niños, trastornos vasomotores de las extremidades, que sugieren erróneamente el síndrome de Raynaud, hemorragias (hematomas) cutáneas y subcutáneas, hiperacusia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico. La presencia de cinco de ellos es suficiente para confirmar el diagnóstico de síndrome de Ehlers-Danlos (especificidad: 99,10%, sensibilidad: 98,63%). La ausencia de un criterio (incluida la hiperlaxitud) no puede eliminar este diagnóstico. Por otro lado, la identificación del carácter hereditario con el descubrimiento de otros casos familiares (en el padre o la madre (o ambos), los hijos, los familiares en relación directa con la persona en la que se sospecha el diagnóstico) es un argumento muy importante. 

Dificultades diagnósticas para el neurólogo 

Dada la importancia del dolor y de los trastornos motores, las enfermedades neurológicas están entre los diagnósticos encontrados con mayor frecuencia en los pacientes con Ehlers-Danlos. La sospecha de no organicidad frente a una multiplicidad de síntomas subjetivos, la asociación con los trastornos cognitivos y afectivos, a menudo orientan hacia una patología psiquiátrica, especialmente por parte de los neurólogos, debido a los resultados negativos de las investigaciones clínicas y paraclínicas. 

Algunos elementos fisiopatológicos para una mejor interpretación de los síntomas 

Los signos observados tienen dos orígenes: fragilidad en los tejidos (hemorragias, problemas de cicatrización) y trastornos difusos de propiocepción. Estos trastornos propioceptivos se relacionan con perturbaciones de los mensajes sensores interoceptivos y exteroceptivos. Estos sensores están en los tejidos que tienen una reactividad específica a los estímulos. Esto es válido para la piel, que puede mostrar hiperestesia, o inversamente, no transmte las sensaciones de calor. También es válido para la vejiga, que es muy flexible y permite que se distienda, y no envía información a los centros medulares sobre su repleción acompañada por la necesidad de orinar. Esto puede resultar en una patología crónica de retención de la vejiga. El trastorno propioceptivo es generalizado, y se relaciona tanto con los músculos voluntarios conscientes, como con la función motora automática, el control neurovegetativo, así como con la visión binocular. De este modo, las personas con SED tienen una percepeción peculiar de su cuerpo desde el nacimiento, que puede complicar el diagnóstico, porque ellos consideran que eso “es normal”. 

Esclerosis Múltiple 

A menudo se sugiere la Esclerosis Múltiple, debido a los trastornos motores, vésico-esfinterianos, de deglución y de visión, la pseudo-parálisis de origen propioceptivo y la variabilidad en los síntomas. La confusión se agrava por la presencia de signos (28) en las resonancias cerebrales (Figura 1), que son el resultado del SED. 

Figura 1: Leucoaraiosis de la región supra-ventricular que ocurre típicamente en pequeñas opacidades bilaterales redondeadas y simétricas en rosarios centro-semioovales en el síndrome de Ehlers-Danlos. 

La punción lumbar, que puede provocar una ruptura meníngea, es un acto peligroso. Otro acto peligroso es la prescripción de tratamientos para la Esclerosis Múltiple, incluyendo la cortisona, que está contraindicada en esta enfermedad, en la que ya puede existir osteopenia. 

La polirradiculoneuritis de Guillain-Barré se sugiere frente al cuadro clínico de déficits motores difusos asociados a parestesias. Aquí nuevamente el peligro es la punción lumbar. 

El accidente cerebro vascular a menudo se diagnostica frente al malestar disautonómico con una pérdida breve de la conciencia, que puede acompañarse de un déficit motor transitorio. No aparecen signos de ACV en los estudios por imágenes del cerebro. El peligro aquí es la implementación de una terapia de antiagregación plaquetaria, con el riesgo de hemorragias. 

A menudo se analizan las consecuencias neurológicas de las lesiones vertebrales. La compresión de discos, una consecuencia de la compactación de tejidos debido al Síndrome de Ehlers-Danlos, combinada con el dolor en las extremidades inferiores, a menudo sugieren compresión de las raíces nerviosas. El diagnóstico puede descartarse con la topografía no radicular del dolor, con el reflejo normal en el tendón de Aquiles y con la ausencia de dolor en la vía del nervio ciático en la prueba de Lasègue. 

La cirugía debería evitarse, por sus efectos en el dolor, y más generalmente, en la sintomatología de la enfermedad. 

En cualquier otra área, los desplazamientos vertebrales dolorosos llevan a la solución quirúrgica de una artrodesis. La posible presencia de síndrome de Arnold-Chiari plantea cuestiones idénticas. En todos estos casos, la cirugía es difícil (por las hemorragias, la mala cicatrización y la mala consolidación ósea en caso de injertos). 

Se puede pensar en Miastenia (Miopatía) Mitocondrial frente a la fatigabilidad muscular y el dolor. 

La disfunción vésico-esfinteriana, de origen propioceptivo, a menudo se confunde con vejiga neurogénica y puede llevar a tratamientos quirúrgicos, cuyo resultado es incierto. 

Neuropatías por atrapamiento y síndrome del opérculo torácico: Dada la elasticidad de los tejidos y su baja resistencia a la compresión, el nervio cubital en el codo, el nervio mediano en el túnel carpiano y el plexo braquial en el opérculo torácico pueden comprimirse o estirarse. 

La solución no es quirúrgica, sino ortésica: almohadillas en los codos, ortesis en las muñecas, ortesis propioceptivas en los hombros. 

Las distrofias musculares son un error diagnóstico frecuente; debido a la naturaleza difusa de la patología, pero también a la frecuente presencia de contracciones musculares posteriores de los miembros inferiores. 

Las neuropatías de fibras finas se sospechan ante el carácter "neuropático" de los dolores encontrados en el SED. 

Los mareos llevan a una mala tolerancia de la medicación. 

La distonía es frecuente [8], manifestada por mioclonías o movimientos involuntarios bruscos, que conducen a dislocaciones articulares y bloqueos articulares, temblores, calambres del escribiente, y a veces calambres generalizados por contracturas, recordando las descripciones históricas de Charcot. Es en este contexto que puede aparecer la sospecha de una posible conexión de la “histeria” con la sintomatología del síndrome de Ehlers-Danlos, en el que la hipnosis es muy eficaz. La distonía también puede ocasionar un diagnóstico de enfermedad de Parkinson, como hemos podido observar. La interpretación, una vez más, es la falla propioceptiva. 

Es importante reconocer la naturaleza orgánica de los síntomas, porque la L-Dopa, en dosis bajas, a veces es notablemente eficaz [29]. En algunos casos, la hipertonía es tal, que las inyecciones de toxina botulínica no son suficientes. Se hace necesario el uso de la cirugía funcional. 

A veces se sospecha epilepsia, en presencia de grandes crisis tónicas con pseudo ausencias, en forma de breves suspensiones del conocimiento, habituales en el SED y pobremente explicadas, de probable origen neurovegetativo (POTS, disminuciones de la presión arterial). La normalidad del electroencefalograma es un argumento decisivo. 

Las cefaleas pueden llevar a debates diagnósticos, debido a la diversidad de sus orígenes: migrañas con aura y especialmente cefaleas mixtas entre cefaleas de origen cervical, disfunción de la articulacion temporomandibular (ATM) dolorosa, cefalea por hipotensión, cefalalgia por hipotensión espontánea del líquido cefalorraquídeo, cefalea relacionada con el POTS [30]. 

La pseudoparálisis aparece regularmente en esta patología. Esto puede traducirse en dificultad para realizar un gesto, como tomar un objeto, o levantarse de un asiento. Los pacientes describen la imposibilidad de realizarlo, a pesar de su voluntad de actuar. De otro modo, es la sensación de un miembro superior "ausente", "indetectable", como si estuviera "separado del cuerpo". En este caso, un intento de movimiento crea dolor y el miembro "perdido" se encuentra, pero se percibe dolorosamente. En uno de nuestros casos, se trató de una paraplejia total motora y sensible durante varios años, con una retención completa de la vejiga, presencia de reflejos osteotendinosos y una resonancia magnética medular normal. Algunos de nuestros pacientes sufrieron durante varios años de hemiplejia o paraplejia con una aparición abrupta. El papel de los trastornos propioceptivos aparece como la explicación probable, pero queda por encontrar la explicación fisiopatológica. Estas dificultades para percibir el propio cuerpo son responsables de las sensaciones experimentadas por muchos de nuestros pacientes, que describen sus cuerpos como "extraños a sí mismos", como "el cuerpo de otro" que perciben como "separados de sí mismos". Estas sensaciones desaparecen con el uso de ropa propioceptiva especialmente estudiada para que estos pacientes mejoren la propiocepción, comprimiendo los tejidos y mejorando su capacidad de reacción ante los cambios mecánicos. Hay un gran futuro para la investigación en el campo de las interacciones entre el cuerpo y la persona. 

Los aneurismas arteriales cerebrales son una posible expresión de fragilidad tisular en el síndrome de Ehlers-Danlos. Pueden observarse en todos los casos de enfermedad de Ehlers-Danlos y no sólo en las formas "vasculares" para las que se puede encontrar una mutación del colágeno en el gen COL3A1. El descubrimiento de un aneurisma o la detección de una apoplejía importante en un miembro joven de la familia lleva a la búsqueda sistemática por medio de resonancia magnética cerebral. 

En nuestra experiencia, es muy frecuente que se diagnostique (erróneamente) una enfermedad mental, con sus terapias correspondientes. El diagnóstico de depresión es uno de los más comunes. Es paradójico para estas personas que, por el contrario, se comportan muy "combativamente" frente a las dificultades que encuentran. 

Los resultados negativos de la prueba de depresión de Beck, aplicada sistemáticamente en nuestra consulta, confirman este punto de vista. 

La variación de los síntomas a lo largo del tiempo y la presencia de fases de hiperactividad, llevan a sospechar un trastorno bipolar. De otro modo, se suele proponer un diagnóstico de esquizofrenia. La importancia de los trastornos de la memoria de trabajo se puede orientar hacia un cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer, que nunca hemos encontrado en nuestra amplia experiencia. Las dificultades en la palatabilidad y en la deglución, el dolor esofágico y estomacal, conducen a restricciones en la dieta y a la pérdida de peso, que a menudo se diagnostican como anorexia nerviosa y conducen a hospitalizaciones en psiquiatría. 

El diagnóstico más común que se presenta ante el cuadro clínico habitual de astenia y dolor, aumentado o desarrollado en el momento de la adolescencia en la población femenina (80% de los pacientes con SED), es el "trastorno psicosomático", expresado por esta frase, referida muy a menudo por nuestros pacientes: "El problema está en tu mente". 

El diagnóstico de fibromialgia, de hecho, implica una opinión similar por parte del médico que la plantea. La ocurrencia de ataques espectaculares de distonía invariablemente lleva a revivir la visión hipocrática de la histeria. 

El caso especial del autismo merece particular atención [26]. Un psiquiatra infantil, Vincent Guinchat, tuvo la idea de utilizar en niños con diagnóstico de autismo la ropa compresiva propioceptiva que nuestro equipo desarrolló para personas con SED [27]. El examen de varios de estos pacientes reveló signos de SED: fragilidad de la piel, tendencia hemorrágica, hiperlaxitud articular, estreñimiento. El examen de las familias también reveló, entre padres y hermanos, casos de Ehlers-Danlos sin autismo. Estos hallazgos están relacionados con comportamientos que observamos en algunos niños de padres con síndrome de Ehlers-Danlos, que llevan al diagnóstico del síndrome de Asperger. 

Dificultades en el aprendizaje, disortografía, dislexia, dispraxia y trastornos cognitivos del síndrome de Ehlers-Danlos 

Los trastornos cognitivos fueron registrados hace mucho tiempo, y todavía son raramente mencionados por los autores que escriben sobre este síndrome. Son muy reales y están presentes en el 68% de nuestros pacientes [10]. Son responsables de las dificultades académicas [31] y, posteriormente, de la exclusión laboral. Su presencia justifica la búsqueda de signos a favor del síndrome de Ehlers-Danlos, para una mejor orientación terapéutica y pedagógica. Contrastan con una inteligencia evaluada muy por encima de la media del grupo de edad. 

Conclusiones 

El síndrome de Ehlers-Danlos aparece hoy en día como una patología frecuente, con múltiples y engañosas expresiones clínicas, lo que da lugar a numerosos errores de diagnóstico, especialmente en neurología. Esta hipótesis diagnóstica debe ser sospechada por los neurólogos y discutida en particular en los siguientes casos: sospecha de esclerosis múltiple, distonía, trastornos propioceptivos graves, síndrome de dolor intenso y polimórfico, disuria grave, aneurisma cerebral arterial, síndrome de Arnold Chiari, hiperlaxitud articular, contracción de los músculos flexores en niños, síndrome del túnel carpiano, deterioro cognitivo, anorexia nerviosa, autismo. 

En ausencia de marcadores biológicos, en la gran mayoría de los casos el diagnóstico sigue siendo clínico. Se basa en una agrupación importante de signos aparentemente dispares, que tienen un punto en común: la expresión de una peculiaridad estructural del tejido conectivo. Esta alteración del tejido conectivo es hereditaria, y se transmite a todos los niños cuyos padres están afectados. Por lo tanto, no sólo es beneficioso evitar tratamientos peligrosos, sino también informar a las personas con la enfermedad de que la están transmitiendo. 

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