SED Vascular (SEDv): un tipo “raro” entre los tipos frecuentes de SED

Los tres tipos más frecuentes de Síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son el SED hiperlaxo (cuya prevalencia se estima en un mínimo de 1 cada 5000 personas), el SED clásico (cuyas estimaciones de prevalencia son de 1 cada 20.000 personas, aunque según indican los investigadores, esta cifra podría variar, ya que no existen estudios precisos) y el SED vascular, cuya frecuencia se estima entre 1 cada 50.000 y 200.000 personas. 

De estos tres tipos de SED, los más frecuentes, el SED vascular es el menos frecuente, menos prevalente, o más “raro”. 

El Síndrome de Ehlers-Danlos vascular, SED vascular, SEDv o SEDV, anteriormente era conocido como Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV.

Es una enfermedad genética con herencia dominante, que resulta de mutaciones en COL3A1, el gen que codifica las cadenas de colágeno tipo III, una proteína grande que se encuentra en las paredes de los vasos sanguíneos y los órganos huecos, lo que explica el aumento en la formación de hematomas, la fragilidad arterial, intestinal y uterina, y la fragilidad del cuello uterino y de la vagina durante el embarazo y el parto. 

Actualmente, las mutaciones en el gen COL3A1 son la única explicación para el espectro fenotípico (es decir, la variación en las manifestaciones del genotipo de la enfermedad) del SED vascular. 

El espectro clínico (es decir, el abanico de manifestaciones clínicas) puede explicarse en parte, por la sorprendente heterogeneidad alélica (esto es, cuando distintas mutaciones en un mismo gen producen variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes). La heterogeneidad clínica entre individuos con la misma variante patogénica probablemente se explica por otros modificadores genéticos. 

Aproximadamente la mitad de las personas diagnosticadas con SED vascular no tiene antecedentes familiares de esta enfermedad (es decir, estas personas son las primeras en su familia en padecerla), y esto suele implicar que muchas veces el diagnóstico se realiza en el contexto de complicaciones importantes de la enfermedad. 

El diagnóstico inicial se sospecha: o bien en base a antecedentes familiares (cuando los hay), o bien en base a antecedentes clínicos de rupturas, disecciones o aneurismas arteriales, rupturas del intestino grueso, o ciertas complicaciones en el embarazo a edades tempranas. 

Dado su solapamiento clínico con algunas formas del Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Marfan y síndromes con aneurismas y disecciones arteriales familiares, el diagnóstico del SED vascular debería confirmarse mediante la identificación de variantes patogénicas en el gen COL3A1, para permitir realizar el control y el tratamiento adecuados y los estudios familiares. 

Desde mi experiencia como paciente coordinadora de un grupo de apoyo a afectados por SED, una buena parte de las personas con sospechas de padecer SED, o con diagnóstico confirmado, pero sin identificación del tipo, en algún momento piensa en la posibilidad de padecer SED vascular. 

Dado que este tipo de SED se considera el más grave, por la posibilidad de complicaciones que pueden poner en riesgo la vida, es importante estar al tanto de sus signos y síntomas y de sus criterios diagnósticos (enumerados aquí abajo), y entender cuáles son los criterios mínimos que sugieren este tipo de SED. 

Luego, si estos criterios mínimos se cumplen, deben realizarse estudios moleculares para confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico clínico del SED vascular:

• Criterios Mayores 

1. Antecedentes familiares de SEDv con la documentación de una variante en el gen COL3A1 que provoca la enfermedad 
2. Ruptura arterial a edad temprana 
3. Perforación espontánea del colon sigmoide en ausencia de enfermedad diverticular conocida u otras patologías intestinales 
4. Ruptura uterina durante el tercer trimestre de embarazo en ausencia de cesárea previa y/o rupturas periparto severas en el perineo 
5. Formación de fístula carótido-cavernosa en ausencia de trauma (más abajo podés leer qué es la fístula carótido-cavernosa) 

• Criterios Menores 

1. Hematomas no relacionados con traumas identificados y/o en áreas inusuales como las mejillas y la espalda 
2. Piel fina, transparente, con aumento en la visibilidad de las venas 
3. Apariencia facial característica (labios finos, mentón pequeño, nariz fina, ojos grandes con sutil protrusión de los globos oculares, que puede resultar en la imposibilidad de cerrar completamente los párpados durante el sueño) 
4. Neumotórax espontáneo 
5. Acrogeria (apariencia avejentada prematura, particularmente en las manos y los pies) 
6. Talipes equinovarus (pie equinovaro) 
7. Dislocación congénita de la cadera 
8. Hiperlaxitud en las articulaciones pequeñas 
9. Rupturas de músculos y tendones 
10. Queratocono 
11. Recesión y fragilidad gingival 
12. Aparición temprana de venas varicosas (en personas menores de 30 años y en mujeres que no han tenido hijos) 

Piel translúcida con las venas visibles en el Síndrome de Ehlers-Danlos vascular. Fuente de la imagen: Ehlers-Danlos syndrome: how to diagnose and when to perform genetic tests. Glenda Sobey, Arch Dis Child 2015;100:57-61 

Criterios mínimos que sugieren el SEDv:

 

Un antecedente familiar de esta enfermedad, las rupturas o disecciones arteriales en personas menores de 40 años, la ruptura inexplicable del colon sigmoide, o el pneumotórax espontáneo, en presencia de otras características consistentes con el SEDv, todos deberían conducir a la realización de estudios diagnósticos para determinar si la persona tiene SEDv. 

Los estudios para el SEDv también deberían considerarse en presencia de una combinación de las otras características clínicas “menores” enumeradas más arriba. 

Incluso para los médicos con experiencia, el diagnóstico del SEDv puede ser difícil. Dadas las implicancias para el tratamiento, la historia natural y los riesgos de recurrencia, el diagnóstico del SEDv reside en la identificación de una variante causal en un alelo del gen COL3A1.

Bases Moleculares

Los pacientes con SEDv típicamente tienen una mutación heterocigota en el gen COL3A1, que codifica el colágeno tipo III, con la rara excepción de mutaciones heterocigotas específicas por sustitución arginina-cisteína en el gen COL1A1 (c.934C>T, p. Arg312Cys; c.1720C>T, p.Arg574Cys and c.3277C>T, p.Arg1093Cys), que se asocian a fragilidad vascular, imitando el SEDv con mutación en COL3A1.

En muy raras ocasiones, pueden identificarse variantes patogénicas bialélicas en el gen COL3A1. 

Verificación del diagnóstico clínico

Se recomienda el estudio molecular con secuenciación Sanger del gen COL3A1, o la resecuenciación orientada a un panel de genes que incluye COL3A1 y COL1A1 (el último para identificar las mutaciones enumeradas arriba con sustituciones arginina a cisteína). 

Cuando no se identifica ninguna mutación, el abordaje debería complementarse con una estrategia de detección de variación en el número de copias (VNC) para identificar deleciones o duplicaciones grandes. 

La ausencia de estos hallazgos confirmatorios no excluye el diagnóstico, ya que algunos tipos específicos de mutaciones (por ejemplo, las mutaciones intrónicas profundas) pueden no detectarse mediante las técnicas estándar de diagnóstico molecular; sin embargo, en ausencia de mutaciones en COL3A1 y COL1A1 deberían considerarse diagnósticos alternativos. 

Emergencias en el SED vascular

El SED vascular se considera la forma más grave del SED, debido a la posibilidad de rupturas de arterias u órganos. 

• Si un paciente presenta signos de dolor en el pecho, el abdomen, etc., debería considerarse una SITUACIÓN DE EMERGENCIA. Las dolencias del paciente deberían investigarse inmediatamente utilizando angiografía por resonancia magnética, tomografía por resonancia magnética o tomografía axial computarizada (TAC) – NO CON RAYOS X.
• La ruptura arterial es la causa más frecuente de muerte súbita.
• La ruptura arterial o intestinal se presenta a menudo como dolor abdominal agudo, o dolor en el flanco, que puede ser difuso o localizado.
• Es más probable que las rupturas arteriales espontáneas se produzcan en la segunda o tercera década de vida, pero pueden producirse en cualquier momento de la vida.
• La ruptura arterial cerebral puede presentarse con alteración del estado mental y puede confundirse con el abuso de drogas. A menudo están involucradas las arterias de calibre medio.
• La fragilidad o ruptura arterial, intestinal o uterina generalmente aparece en el SED vascular, pero debería investigarse en cualquiera de los tipos de SED. 

Fístula carótido-cavernosa: una emergencia con riesgo de muerte

Se debería considerar en emergencia a cualquier paciente con SEDv que siente enrojecimiento o dolor en uno o ambos ojos y escucha el sonido de sus pulsaciones en su cabeza: esta puede ser una manifestación de la peligrosa fístula carótido-cavernosa. 

En esta condición de emergencia, la sangre a presión alta en la arteria carótida interna puede pasar directamente a las venas detrás del ojo, lo que desvía la sangre de manera inadecuada hacia los tejidos alrededor de los ojos y dentro de ellos y provoca esos síntomas. 

El mayor riesgo es que la sangre a alta presión se filtre fuera los confines de los vasos sanguíneos, una situación que podría poner en riesgo la vida. 

Es absolutamente crítico buscar atención médica hospitalaria inmediata, e informar al equipo médico de emergencias que el paciente padece SED vascular y sobre los riesgos de una fístula carótido-cavernosa. 

Para más información sobre el SED vascular, podés consultar (*): 

(*) La información de estos enlaces puede hacer referencia a la clasificación anterior del SED, la Clasificación de Villefranche de 1997. Desde 2017 rige la Nueva Clasificación Internacional de los SEDs, que podés consultar –en inglés- siguiendo este enlace: The 2017 EDS Classification – American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics

• Manual de referencia clínica para el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular
• Video: Complicaciones vasculares en el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular
• GenTAC - Ensayo clínico sobre el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular
• Guía de EMERGENCIAS para el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV (o Vascular) de Orphanet  
• Recomendaciones para el SED Vascular del Dr. Peter Byers (especialista en SED de EEUU)

Ale Guasp

Fuentes utilizadas para redactar esta entrada:

• Byers PH, Belmont J, Black J, De Backer J, Frank M, Jeunemaitre X, Johnson D, Pepin M, Robert L, Sanders L, Wheeldon N. 2017. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers–Danlos syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:40–47.
• Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, Bloom L, Bowen JM, Brady AF, Burrows NP, Castori M, Cohen H, Colombi M, Demirdas S, De Backer J, De Paepe A, Fournel-Gigleux S, Frank M, Ghali N, Giunta C, Grahame R, Hakim A, Jeunemaitre X, Johnson D, Juul-Kristensen B, Kapferer-Seebacher I, Kazkaz H, Kosho T, Lavallee ME, Levy H, Mendoza-Londono R, Pepin M, Pope FM, Reinstein E, Robert L, Rohrbach M, Sanders L, Sobey GJ, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N, Wheeldon N, Zschocke J, Tinkle B. 2017. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:8–26.
• Vascular (VEDS) Emergency Information: https://www.ehlers-danlos.com/emergency/. Sitio web the The Ehlers-Danlos Society.