Complicados...

Hace tres años los especialistas en Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) notaron que era necesario reclasificar nuevamente la enfermedad y actualizar sus criterios diagnósticos. Había pasado mucha agua debajo del puente entre la primera clasificación (o nosología) de Berlín de 1986 (1), en la que el SED se había dividido en 11 tipos diferentes, la clasificación revisada de Villefranche de 1997 (2), que redujo a 6 los tipos principales, y las investigaciones que se fueron realizando subsecuentemente, en las que tuvieron un papel preponderante, tanto las nuevas técnicas moleculares para la detección de mutaciones, como los estudios que dieron cuenta de nuevas asociaciones entre el SED y diferentes afecciones. 

Sin dudas, el tipo de SED más controversial desde el comienzo de su reconocimiento hace ya muchas décadas es el SED hiperlaxo (anteriormente llamado SED tipo hiperlaxitud, y previamente denominado SED tipo III). 

La principal controversia fue, y sigue siendo, la imposibilidad de encontrar mutaciones genéticas que permitan confirmar que una persona que cumple con los criterios clínicos establecidos, efectivamente tiene una Enfermedad Hereditaria del Tejido Conectivo (EHTC), grupo de enfermedades a la que pertenecen todos los tipos de SED (y otras varias enfermedades genéticas que afectan el tejido conectivo). 

Se sabe que el SED hiperlaxo es hereditario; se sabe que afecta el tejido conectivo; se sabe que es multisistémico, pero… ni siquiera las técnicas moleculares más modernas permiten determinar qué gen(es) está(n) afectado(s). 

El problema del punto de quiebre 

La ausencia de estudios moleculares que permitan confirmar el diagnóstico del SED hiperlaxo hace que el mismo conlleve el cumplimento de criterios diagnósticos clínicos, que son el único instrumento que a la fecha permite determinar si una persona padece o no esta enfermedad. 

En el SED hiperlaxo (o tipo Hiperlaxitud, o SED tipo III) los criterios diagnósticos siempre han rondado dos manifestaciones principales: la hiperlaxitud articular generalizada y el dolor articular. Ya en la década de 1990 se había reconocido que cuando la hiperlaxitud articular, sumada al dolor crónico,  se conjugaba con manifestaciones sistémicas, podía afirmarse que una persona tenía este tipo de SED. 

La llegada de los nuevos criterios diagnósticos de 2017 (3) no afectó enormemente a los tipos existentes desde la clasificación anterior (y además, luego de una identificación clínica, podía y puede hacerse un estudio genético para confirmar el diagnóstico). Esta nueva clasificación también introdujo nuevos tipos (que también pueden confirmarse mediante estudios genéticos), y trajo la esperanza de una mejor definición clínica del SED hiperlaxo, ya que al continuar desconociéndose sus causas genéticas, cuanto más finos y precisos fueran los criterios diagnósticos clínicos, más probable sería identificar a las personas que lo padecían. 

Sin embargo, y por dar un ejemplo ficticio, una persona adulta que: 

1. Afirma cumplir con todos los puntos del cuestionario de 5 puntos sobre hiperlaxitud generalizada “histórica” (es decir, presente en el pasado, aunque ausente en la actualidad),
   
   
2. Tiene piel "levemente hiperextensible" (criterio subjetivo), prolapsos (por ejemplo, rectal y de la válvula mitral), cicatrización atrófica en al menos dos sitios, "pero sin que sean verdaderas cicatrices de papel de cigarrillo o hemosiderósicas", estrías inexplicables y dolor crónico durante 3 meses o más, y
   
   
3. Tiene piel que NO es inusualmente frágil, exclusión de otras EHTC, de enfermedades autoinmunes y de otros diagnósticos que incluyan hiperlaxitud por hipotonía muscular y/o laxitud del tejido conectivo, 

Recibirá el diagnóstico de SED hiperlaxo. 

Reitero que este es un ejemplo ficticio, que traigo a colación para mostrar que el SED hiperlaxo basa más su definición en lo que no debe estar presente (o podría haber estado) que en lo que lo está. O en lo que está, pero no en forma completa.

Si una persona con hiperlaxitud asociada a síntomas (por ejemplo, dolor crónico), no alcanza a cumplir con los criterios diagnósticos para el SED hiperlaxo ni para ningún otro tipo de SED, recibirá el diagnóstico de Trastorno del Espectro Hiperlaxo (o Trastorno del Espectro de la Hipermovilidad). Este diagnóstico reconoce que hay personas hiperlaxas en las que su hiperlaxitud se asocia a síntomas y problemas articulares (dolor, esguinces, subluxaciones, bursitis, tendinitis u otros). Es interesante que esto ya había sido notado en la década de 1960 por Kirk y sus colegas (4). 

Y lo que continúa resultando extraño es que habiendo transcurrido tanto tiempo desde aquellas primeras observaciones de personas hiperlaxas sintomáticas hasta hoy, cuando los estudios moleculares permiten la detección de variantes en genes que provocan mutaciones patogénicas, aún no se haya encontrado ninguna causa genética, ni para el SED hiperlaxo ni para el reciente término introducido, “Trastorno del Espectro Hiperlaxo” (5), en cierto modo equivalente a las primeras descripciones del llamado "Síndrome de Hiperlaxitud Articular" (término que se dejó de utilizar en 2017). 

Hago aquí un paréntesis para aclarar que el término “trastorno del espectro hiperlaxo” no es lo mismo que “trastornos o enfermedades relacionados(as) con la hiperlaxitud”. Estos últimos constituyen enfermedades bien definidas, cuyo diagnóstico puede confirmarse mediante un estudio genético. Algunos ejemplos de ellos son: Síndrome de Marfan, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Stickler, Cutis Laxa y Síndrome de Ehlers-Danlos, entre otros. “Trastorno del espectro hiperlaxo” aplica al descarte de todas estas enfermedades en una persona con hiperlaxitud y síntomas relacionados, principalmente articulares. 

SED hiperlaxo y Trastornos del Espectro Hiperlaxo. “Es lo que hay” 

Estas dos enfermedades no tan claramente definidas, ¿realmente formarán parte de las Enfermedades Hereditarias del tejido conectivo? ¿O serán solo el extremo de un espectro o abanico, que en el otro extremo engloba a las personas hiperlaxas, algunas que ni siquiera saben que lo son, porque nunca tuvieron problemas asociados? 

En abril de 2017 traduje para la Biblioteca de este blog una nota del Dr. Alan Hakim  para la Asociación de Síndromes de Hiperlaxitud del Reino Unido, HMSA.

El límite entre quienes tienen hiperlaxitud sintomática y quienes tienen SED hiperlaxo es un poco (o muy) arbitrario. En la siguiente imagen se explica: 

Créditos de la imagen: Nota "Hypermobility Disorders – An Update for Clinicians", escrita por el Dr. Alan Hakim para la HMSA

En la zona de más a la izquierda, la persona es hiperlaxa y está bien, sin que le pase nada más. 

A la derecha de la línea discontinua están las personas con SED hiperlaxo, definido con los nuevos criterios. 

A la izquierda de la línea discontinua, o sea, para quienes no cumplen con los nuevos criterios (ni tienen ninguna otra enfermedad), ahora se utiliza el término Trastorno del Espectro Hiperlaxo: son personas que tienen sus propios grupos de problemas debido a su hiperlaxitud, pero que no tienen SED hiperlaxo. 

A su vez, como puede verse en la siguiente figura, el SED hiperlaxo aparece compartiendo algunas características con otros tipos de SED, con el Síndrome de Marfan y con la Osteogenesis Imperfecta. 

Esto deja al SED hiperlaxo en una posición extraña, en la que se reconoce que es una EHTC, que puede tener solapamiento con otras EHTC, pero… sin una causa genética comprobable. 

La situación para las personas afectadas es compleja. Los criterios diagnósticos son subjetivos o “por ausencia de”. El límite entre este tipo de SED y los TEH también es subjetivo, y se presta a que dos médicos diferentes, con distinto conocimiento y nivel de actualización diagnostiquen en una misma persona SED hiperlaxo, TEH o hiperlaxitud articular. 

Y aunque en teoría las dos primeras son consideradas enfermedades serias, complejas, que deben ser debidamente abordadas, tratadas y controladas, en los consultorios no es lo mismo tener SED (del tipo que sea, incluido el SED hiperlaxo) que tener un trastorno del espectro hiperlaxo (hiperlaxitud sintomática principalmente articular). 

¿Diferentes tipos de SED en una misma familia? ¿Y en una misma persona?..

En el año 2017, cuando se revisó la clasificación del SED de 1997 y se publicó la nueva, acordada internacionalmente, surgieron varias dudas entre las personas afectadas o con sospechas de padecer la enfermedad. Entre ellas, hubo dos muy frecuentes, que The Ehlers-Danlos Society se encargó de responder. 

1) ¿Puedo tener más de un tipo de Síndrome de Ehlers-Danlos?  

The Ehlers-Danlos Society explicó que:

“Esto es extraordinariamente raro. Teóricamente es posible que una persona herede un tipo de SED de uno de sus padres y otro tipo de SED del otro, pero en la inmensa, inmensa mayoría de los casos, una persona tendrá un solo tipo de SED. Es posible tener síntomas que se observan en diferentes tipos, pero esto no quiere decir que tengas más de un tipo de SED.” 

Tener síntomas que se observan en diferentes tipos de SED, es decir, tener solapamientos de síntomas, es algo frecuente en esta enfermedad, y que puede complicar la determinación exacta del tipo. En este caso, la experiencia del médico que realiza el diagnóstico, los antecedentes familiares y las pruebas moleculares en teoría permitirán dar con el diagnóstico certero. Excepto el SED hiperlaxo, claro.

Aunque… algunas personas se realizan estudios genéticos, cuyos resultados muestran variaciones en ciertos genes que se sabe provocan el SED, pero que no han sido identificadas (todavía) como patogénicas (es decir, como causantes de la enfermedad). En esos casos, la persona en cuestión obtendrá un diagnóstico provisorio de SED, continuará haciendo controles periódicos y recibiendo tratamiento, en espera de que, o bien se reconozca que esa variante (o variación) que apareció sea considerada como causante de la enfermedad (mediante investigaciones en grupos de personas afectadas por SED), o bien que con el tiempo sus síntomas decanten o se inclinen claramente en favor de uno u otro tipo de SED (o eventualmente de otra enfermedad relacionada con él). 

Otra pregunta frecuente realizada a The Ehlers-Danlos Society en 2017 fue:

2) Cuando los criterios dicen “un familiar de primer grado afectado”, ¿esto significa dentro de un tipo específico? Yo alcanzo los criterios para el SED clásico, pero varios de mis familiares de primer grado alcanzan los criterios para el SED hiperlaxo. 

Cabe aclarar que esta duda no surge solo entre tipos con claros solapamientos, como pueden ser el SED clásico y el SED hiperlaxo, sino también entre tipos claramente diferentes, como el SED hiperlaxo y el SED vascular. En este sentido, la Dra. Clair Francomano, miembro del comité médico y científico de The Ehlers-Danlos Society señaló: 

“Generalmente, esperaríamos ver dentro de una familia la herencia de un tipo particular; un tipo particular en una familia. Los criterios para el SED clásico de hecho cambiaron a lo largo del tiempo. Yo diría que realmente comenzamos a reconocer que la participación extrema de la piel es la definición que va a corresponder mejor con el hallazgo de mutaciones en el colágeno tipo V. Si la persona alcanzó los criterios para el SED tipo Clásico hace tiempo, podría no alcanzar los criterios para el SED clásico, bajo las recomendaciones diagnósticas actuales. Pienso que podemos esperar que lo más probable es que, dentro de cierta familia, dentro de una familia particular, todas las personas con Síndrome de Ehlers-Danlos tendrán el mismo tipo de SED.” 

Luego de casi dos décadas de participar en grupos de apoyo, de colaborar con asociaciones de SED y de informarme sobre esta enfermedad, he visto en forma reiterada personas que habían sido diagnosticadas con dos tipos diferentes de SED (al mismo tiempo), y personas que tenían un tipo de SED, con familiares (hermanos, padres, hijos) con tipos diferentes. Aunque esto no es imposible, es altamente improbable. Tal vez haya fallado el diagnóstico; quizás las manifestaciones más leves y más severas en uno y otro miembro de la familia hayan decantado en esta ensalada de tipos de SED. Tal vez algunos miembros de la familia solo sean hiperlaxos con algunos problemas principalmente articulares (lo que ahora se llama TEH) y otros efectivamente tengan SED. 

Lo cierto es que –como decía la Dra, Francomano, generalmente en una familia se encuentra UN solo tipo de SED. 

En mi familia, por ejemplo, dadas las características de la piel de mi padre (elástica, con propensión a los grandes moretones con golpes mínimos, con mala cicatrización), sus síntomas y los míos, la genetista que me diagnosticó dudó entre el SED hiperlaxo y el clásico, y se inclinó por el último, en la forma anteriormente llamada “tipo II” (que correspondía a ese tipo de SED con manifestaciones cutáneas más leves; ahora solo se habla de SED clásico). 

Con la nueva clasificación del SED yo cuadro con los criterios diagnósticos para el SED hiperlaxo. Aunque también podría tener SED similar (o parecido) al clásico; algo que sería compatible con las dudas que tuvo la genetista que me diagnosticó. 

Por aquel entonces (año 2006) regía la clasificación de Villefranche de 1997 que reconocía 6 tipos principales de SED, y el SED parecido al clásico todavía no existía (hacía poco tiempo que se había reconocido la asociación del gen TNXB y el SED (6)). Cabe aclarar que la genetista que me diagnosticó tuvo que basarse en lo que yo le conté de mi padre, porque para aquel entonces, él había fallecido.

¿Parece difícil? Seguimos. 

Además de todo lo anterior, ¿es posible que no te diagnostiquen SED hiperlaxo a edad temprana, pero a medida que envejezcas y tengas más complicaciones, te diagnostiquen esta enfermedad? Esta fue otra de las preguntas realizadas en 2017 por personas afectadas por SED, y también fue respondida por la Dra. Francomano. Esta pregunta, y su respuesta, golpean exactamente en el lugar que genera más controversias. Es posible que siendo joven el SED hiperlaxo no sea reconocido, porque la persona no cumple con los criterios diagnósticos, ni para ese, ni para ningún otro tipo de SED, pero a medida que pasa el tiempo, el diagnóstico podría confirmarse. 

Francomano decía: 

“Sí, es muy probable, porque una persona joven puede tener hiperlaxitud articular generalizada sin ninguna de las complicaciones músculo.-esqueléticas, y éstas pueden aparecer con el tiempo.” 

Esta respuesta tiene implícita un fuerte componente: la PROGRESIÓN de la enfermedad, reconocida hace unos 10 años por un grupo de investigadores italianos (7). 

Retrasos en el diagnóstico en el SED 

Siempre que se habla de enfermedades de baja prevalencia, e incluso cuando solo se habla de EHTC, el SED gana por lejos en los retrasos diagnósticos: se manejan números entre 14 y casi 30 años desde la aparición de los primeros síntomas y la confirmación del diagnóstico. 

Las estadísticas muestran que el SED hiperlaxo es el tipo más frecuente de SED (se calcula que más del 80% de las personas con SED tienen este tipo), y esto contribuye fuertemente al retraso diagnóstico, ya que paradójicamente, suele ser el que más retrasos presenta, contabilizando mucho en el total de años perdidos sin obtener diagnóstico.

Este tipo de SED por lo general no es detectado/reconocido/diagnosticado en forma temprana, ya sea porque la hiperlaxitud no es interpretada como una manifestación de una enfermedad subyacente, sino como una condición benigna que debe ser aprovechada, o porque una persona en las etapas tempranas de la enfermedad no cumple con los criterios diagnósticos. 

Los retrasos en el diagnóstico pueden impulsar a la persona a realizar actividades que hacen uso de la hiperlaxitud y que están contraindicadas (por ejemplo, danza, patinaje o gimnasia artística, contorsionismo) e impedir que la persona reciba el tratamiento preventivo y adecuado para que la progresión de la enfermedad sea lo menos perjudicial posible. 

Otros tipos de SED son reconocidos en forma más temprana, porque aparecen como señales de alarma otras características diferentes de la hiperlaxitud; por ejemplo, retrasos en los hitos del desarrollo, problemas de motricidad, escoliosis temprana, moretones espontáneos y cortes en la piel cuya cicatrización es anormal, problemas oculares como desprendimientos de retina o dificultades de acomodación, problemas cardíacos, auditivos, y un largo etcétera, que hace que los médicos comiencen a pensar en la posibilidad de una enfermedad multisistémica, con suerte deriven a su paciente con un genetista que, nuevamente con suerte, reconocerá los signos y síntomas del SED y solicitará estudios genéticos para confirmarlo o descartarlo. 

En definitiva, vuelvo al recurrente tema que abordé más de una vez en este blog: padecer SED es complicado por donde se lo mire. 

En teoría, los estudios que se están realizando arrojarán más luz sobre la parte más incierta de esta enfermedad, que es la comprendida entre las personas hiperlaxas asintomáticas, aquellas que tienen síntomas predominantemente articulares, y las que entran en la categoría de un diagnóstico de SED hiperlaxo. Esperemos que así sea, y por supuesto que se encuentren tratamientos que funcionen para TODOS LOS TIPOS DE SED, ya que hoy en día solo tenemos paliativos, tratamientos inespecíficos y muy poca prevención. Y quienes padecemos SED, del tipo que sea, sufrimos a diario las consecuencias de estas carencias...

Ale Guasp

----------------------

NOTA: ESTÁN TODOS CORDIALMENTE INVITADOS A COMENTAR TODAS LAS ENTRADAS DE ESTE BLOG, PERO POR FAVOR, RECUERDEN QUE NO SE ACEPTAN COMENTARIOS ANÓNIMOS!

GRACIAS!!

Ale

Referencias bibliográficas: 

1) Beighton, Peter & De Paepe, Anne & Danks, D.. (1988). International nosology of heritable disorders of connective tissue. Berlin. 29. 

2) Beighton, Peter & De Paepe, Anne & Steinmann, Beat & Tsipouras, Petros & Wenstrup, R. (1998). Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). American journal of medical genetics. 77. 31-7. 10.1002/(SICI)1096-8628(19980428)77:1<31::AID-AJMG8>3.0.CO;2-O. 

3) Malfait, F, Francomano, C, Byers, P, Belmont, J, Berglund, B, Black, J, Bloom, L, Bowen, JM, Brady, AF, Burrows, NP, Castori, M, Cohen, H, Colombi, M, Demirdas, S, De Backer, J, De Paepe, A, Fournel‐Gigleux, S, Frank, M, Ghali, N, Giunta, C, Grahame, R, Hakim, A, Jeunemaitre, X, Johnson, D, Juul‐Kristensen, B, Kapferer‐Seebacher, I, Kazkaz, H, Kosho, T, Lavallee, ME, Levy, H, Mendoza‐Londono, R, Pepin, M, Pope, FM, Reinstein, E, Robert, L, Rohrbach, M, Sanders, L, Sobey, GJ, Van Damme, T, Vandersteen, A, van Mourik, C, Voermans, N, Wheeldon, N, Zschocke, J, Tinkle, B. 2017. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175C: 8– 26. 

4) Kirk JA, Ansell BM, Bywaters EG. The hypermobility syndrome. Musculoskeletal complaints associated with generalized joint hypermobility. Ann Rheum Dis. 1967 Sep;26(5):419-25. doi: 10.1136/ard.26.5.419. PMID: 6039590; PMCID: PMC1031347. 

5) Castori M, Tinkle B, Levy H, Grahame R, Malfait F, Hakim A. 2017. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 9999C:1–10. 

6) Zweers, Manon & Bristow, Jim & Steijlen, Peter & Dean, Willow & Hamel, Ben & Otero, Marisol & Kucharekova, Martina & Boezeman, Jan & Schalkwijk, Joost. (2003). Haploinsufficiency of TNXB Is Associated with Hypermobility Type of Ehlers-Danlos Syndrome. American journal of human genetics. 73. 214-7. 10.1086/376564. 

7) Castori, Marco & Camerota, Filippo & Celletti, Claudia & Danese, Chiara & Santilli, Valter & Saraceni, Vincenzo & Grammatico, Paola. (2010). Natural history and manifestations of the hypermobility type Ehlers–Danlos syndrome: A pilot study on 21 patients. American Journal of Medical Genetics Part A. 152A. 556 - 564.