El sistema nervioso, históricamente ignorado, aunque afectado en el SED

Las consecuencias del Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) se expanden más allá de las articulaciones, la piel, los vasos sanguíneos y los órganos internos. 

Aunque desde hace mucho tiempo los especialistas saben que particularmente (aunque no exclusivamente) en el SED hiperlaxo puede estar afectado el sistema nervioso autónomo, las investigaciones realizadas durante los últimos años han puesto de manifiesto que en el SED también puede haber una afectación en el sistema nervioso central y el somático (encargado de recoger y transmitir la información detectada por los sentidos, y de enviar instrucciones que permiten el movimiento voluntario de los músculos). 

La Disautonomía y la participación neuromuscular contribuyen fuertemente a los problemas neurológicos y a la discapacidad en el SED, aunque cabe aclarar que no todas las cebras tienen todos estos problemas, que el grado de afectación puede ser muy variable, y que puede depender del tipo de SED que la persona tenga. 

La afectación neurológica y neuromuscular en el SED 

Hacia fines de 1960 (1) comenzó a registrarse en el SED una alta prevalencia de mialgias y de calambres musculares nocturnos, hipotonía (bajo tono muscular), debilidad muscular progresiva, musculatura pobremente desarrollada y aleteo escapular (*), aunque sin signos asociados de miopatías (es decir, de enfermedades musculares). 

(*) Cuando la escápula (u omóplato) sobresale en la espalda, se habla de escápula alada o de aleteo escapular. La mala posición de la escápula lleva a un mal funcionamiento de las articulaciones del hombro. 

Durante mucho tiempo se interpretó que, en general, los síntomas neuromusculares (originados en los músculos o nervios), como la debilidad y los dolores musculares, la intolerancia al ejercicio, el adormecimiento (parestesias) y otros, se debían a la reducción en la actividad física: como las personas con SED podemos lesionarnos al practicar deportes y tenemos dolor, realizaríamos deportes con menor intensidad, y en consecuencia, tendríamos más síntomas neuromusculares. Algo similar a lo planteado con el origen de la fatiga en el SED: la evitación del movimiento llevaría a una pérdida de la condición física, que además de agravar el dolor, haría que desarrollemos fatiga. 

Atribuir ciertos síntomas o problemas exclusivamente a la falta/evitación del ejercicio, puede inducir a que los profesionales de la salud se limiten a recomendarles a las personas afectadas… que realicen ejercicio, sin investigar el verdadero origen de muchos de sus síntomas, y en el fondo, sin tenerlos demasiado en cuenta. 

Eso fue lo que pasó durante mucho tiempo con los problemas neuromusculares en el SED. Durante muchos años solo unos pocos registros de caso señalaron estas manifestaciones en la enfermedad, y quedaron más en lo anecdótico, que en una situación que mereciera atención e investigación. 

Sin embargo, desde que comenzaron a investigarse los problemas neurológicos/neuromusculares en el SED, pudo establecerse que tenían un rol importante en esta enfermedad. 

En una investigación publicada en 2011 (2), la Dra. Voermans exploró los mecanismos que podrían provocan la debilidad muscular en el SED, y examinó el rol de la red de tejido conectivo en el funcionamiento muscular. 

Este estudio demostró que la debilidad muscular en el SED no estaría ocasionada por la reducción en la actividad física, como se venía sosteniendo, sino por alteraciones en el tejido conectivo que está alrededor de los músculos, que hace que la fuerza muscular generada dentro de las células musculares no pueda transmitirse de manera óptima a los músculos circundantes y hacia los tendones adyacentes; algo necesario para que los movimientos funcionales sean normales. 

Además, la Dra. Voermans también sugirió que podría existir una reducción en la activación de estos músculos por parte del sistema nervioso central; lo que implicaría que el cerebro estimularía en menor grado los músculos de las personas con SED. Una posible explicación para esto sería la existencia de un mecanismo de “protección” del cerebro, para que los músculos no se esfuercen haciendo cosas que no son capaces de hacer. 

Explicaciones para varios problemas 

La investigación sobre los problemas neuromusculares en el SED de la Dra. Voermans estableció varios puntos importantes: 

• Que existe un solapamiento clínico y molecular entre las enfermedades hereditarias del tejido conectivo (entre las que se encuentra el SED) y ciertas miopatías (enfermedades musculares) debidas a defectos en las moléculas de la matriz extracelular del músculo. 
• Que el SED se asocia con características neuromusculares leves, con signos de miopatías y polineuropatías (disfunciones simultáneas de muchos nervios periféricos en todo el cuerpo).
• Que la fatiga severa y el dolor crónico son altamente prevalentes entre los pacientes con SED (77% y 90% respectivamente), y que los posibles determinantes involucrados en la fatiga en el SED son: los trastornos del sueño, los problemas de concentración, el funcionamiento social, la autoeficacia en relación con la fatiga y la severidad del dolor. A su vez, el dolor se relaciona con la hiperlaxitud, las dislocaciones, las cirugías previas y está asociado con un impacto de moderado a severo en el funcionamiento diario. 
• Que la debilidad muscular en el SED no está provocada por la reducción en la actividad física, sino que resulta de: una mayor elasticidad de las vías miotendinosas, una reducción de la fuerza miofascial de transmisión entre los músculos, debida a que los músculos actúan más independientemente, y una falla en la activación voluntaria máxima de los músculos (esto último en personas con SED con deficiencias en el gen TNXB, hoy encuadrados dentro del SED parecido o similar al clásico).

Neuropatías en el SED 

Luego de la investigación de la Dra. Voermans, otros estudios encontraron que en el SED son frecuentes las neuropatías en el plexo braquial y/o lumbosacro y las mononeuropatías por compresión (o atrapamiento)  en varios tipos de SED (3, 4). 

Algunos estudios de conducción nerviosa detectaron polineuropatías axonales en más del 12% de los pacientes (5), principalmente en personas con SED vascular y con SED con deficiencias en TNXB. 

Un estudio realizado en 2013 en personas con SED hiperaxo demostró que tenían más síntomas neuropáticos (parestesias/adormecimiento en manos y/o pies) que los que marcaban los resultados de estudios neurofisiológicos y por ultrasonido de una participación de nervios focal o difusa (6). 

Esto podría deberse a la presencia de radiculopatías o de neuropatías de fibras finas, que no fueron evaluadas en ese estudio. Además, mediante ultrasonido dinámico, se detectó una alta prevalencia de subuxación/luxación del nervio cubital en el codo. 

Las neuropatías periféricas son el resultado de una lesión de los nervios periféricos, y a menudo provocan debilidad, entumecimiento o insensibilidad y dolor, por lo general en las manos y en los pies, aunque también puede afectar otras partes del cuerpo. 

Las neuropatías periféricas se han detectado principalmente en el SED hiperlaxo (9), y podrían deberse, en parte, al estiramiento anormal y a la presión sobre los nervios periféricos, que resulta de las subluxaciones articulares. En teoría, el tejido conectivo de los nervios periféricos podría no resistir el estrés mecánico excesivo. 

Una revisión de las manifestaciones neurológicas en el SED del año 2017 (7) encontró y/o confirmó lo siguiente: 

• Que los pacientes con SED frecuentemente padecen varios tipos de dolores de cabeza. Estos incluyen cefaleas debidas a migrañas, a tensión muscular, a presión arterial alta y a otras afecciones físicas. La migraña, frecuente en la población general y en el SED, es más prevalente en mujeres que en hombres.
• Que se ha registrado que la malformación de Chiari Tipo I puede ocurrir en personas con SED hiperlaxo (SEDh). La edad promedio de aparición tiende a ser menor en las personas con SED que en la población general.
• Que la inestabilidad atlantoaxial (entre la primera y la segunda vértebra cervical) es una complicación potencial de todos los tipos de SED. El retraso motor, las cefaleas asociadas con una “relajación patológica del tejido conectivo” y la cuadriparesia se han atribuido a la laxitud de los ligamentos y a la inestabilidad en las articulaciones que conectan la cabeza y el cuello.
• Que la inestabilidad craneocervical (que ocurre cuando hay una laxitud excesiva en los ligamentos entre el cráneo y la columna vertebral) se reconoce como una manifestación de la laxitud ligamentaria en el SED y puede provocar daños en los nervios, y esto puede explicar en parte el retraso motor, la mala coordinación, las dificultades de aprendizaje, los dolores de cabeza y la torpeza en las personas con SED.
• Que las vértebras demasiado móviles (inestables) pueden provocar daños en los discos, en las vértebras mismas y en los nervios en el SED hiperlaxo y en el SED clásico. Las personas con SED también pueden tener curvas inusuales en la columna vertebral, lo que predispondría a estos problemas. Generalmente, una columna vertebral demasiado móvil en las personas con SED puede llevar a un empeoramiento de los síntomas relacionados con el daño a la médula espinal, así como al dolor de cuello y pecho.
• Que el síndrome de la médula anclada es una condición que puede estar presente en el SED. En esta patología, la médula espinal está unida al tejido circundante de manera tal que crea un alargamiento y provoca la tensión del tejido nervioso, lo que lleva a dolor en la cintura, a la pérdida de control de la vejiga, a debilidad de la parte inferior del cuerpo y a la pérdida de sensibilidad. Los síntomas pueden hacerse más evidentes a medida que la persona crece.
• Que los pacientes con SED reportan trastornos hipercinéticos, -incluyendo distonía, temblor, corea, mioclono y trastornos de tic. Existe un importante registro en la bibliografía que sugiere que los trastornos del movimiento pueden surgir de un trauma en la cabeza (extracraneal). La distonía postraumática puede desarrollarse en una extremidad después de un traumatismo en esa extremidad. 
• Que el SED, especialmente el SED hiperlaxo, se asocia con una alta prevalencia de dolor muscular, calambres musculares nocturnos en las pantorrillas, bajo tono muscular, debilidad muscular progresiva, musculatura pobremente desarrollada y aleteo escapular. 
• Que la enfermedad neuromuscular se manifiesta sintomáticamente con debilidad muscular, mialgias, fatiga fácil y limitación en la distancia de la marcha; los hallazgos físicos incluyen debilidad muscular, reducción del sentido de la vibración y un leve deterioro de la movilidad y de las actividades diarias.
• Que los quistes de Tarlov (sacos llenos de líquido que pueden desarrollarse cerca de la médula espinal), que pueden aparecer en personas con SED, pueden ejercer presión sobre las estructuras neurales adyacentes. Estas anormalidades pueden ser asintomáticas, pero también pueden surgir problemas importantes, como dolor y problemas de control de intestinos y vejiga. 

Buscar el diagnóstico correcto 

El Dr. Claude Hamonet explica (8) que es muy frecuente que los médicos orienten el diagnóstico de quienes padecemos SED hacia una enfermedad mental; principalmente debido a la multiplicidad y variabilidad de los síntomas del SED, aunque también debido a las dificultades cognitivas (problemas de memoria, atención, concentración) y a los trastornos de afectividad (ansiedad) asociados a una hiperactividad física e intelectual. 

Por otro lado, explica Hamonet, las dificultades con el control de la vejiga y el esfínter, los problemas visuales como la diplopía y los problemas de deglución, suelen orientar a los médicos hacia un diagnóstico de esclerosis múltiple. 

Los dolores de columna y en las extremidades, frecuentes en el SED, llevan a los médicos a pensar en un diagnóstico de compresión de las raíces nerviosas, del plexo braquial o de los nervios (mediano, cubital). 

La distonía, que Hamonet ha encontrado como muy frecuente en el SED (66% de los pacientes que él y su equipo médico han atendido) lleva a que los médicos piensen en la enfermedad de Parkinson o en la epilepsia, en la que también se piensa cuando hay pérdida de la conciencia como resultado de la Disautonomía. 

La pseudoparálisis (disminución o cese de movimientos debido al dolor) se confunde con compresiones medulares, con polirradiculoneuritis o con apoplejía. 

Y los signos musculares se confunden a menudo con la distrofia o la miastenia. 

Y aunque basándonos en la evidencia de varios estudios realizados en el SED, ahora sabemos que esta enfermedad también tiene una afectación neurológica, Hamonet señala que es frecuente que en lugar de recibir el diagnóstico correcto de SED, las personas afectadas reciban diagnósticos psiquiátricos o neurológicos, pasando por alto el diagnóstico de la enfermedad hereditaria del tejido conectivo de base; es decir... el SED. 

“La importancia que se da actualmente a los supuestos fenómenos psicosomáticos debe reducirse al mínimo y reemplazarse por un mayor enfoque en escuchar al paciente” (8), dice Hamonet. 

Importancia de la evaluación de los problemas neurológicos en el SED 

La derivación con un neurólogo con experiencia en el SED debería considerarse cada vez que un paciente describe un empeoramiento de un síntoma “neurológico” preexistente o el en caso de que presente características de origen neurológico nuevas. 

Además de reunir los antecedentes y realizar un examen físico, debería considerarse un conjunto de investigaciones a tener en cuenta por patologías específicas, para determinar si está presente una disfunción/anomalía subyacente en el sistema nervioso. 

En el siguiente cuadro pueden verse las investigaciones propuestas por la Dra. Voermanas y el Dr. Castori (9): 

Síntoma de derivación/indicación	Posible causa	Investigación
* Debilidad muscular (proximal) * Debilidad muscular distal, trastornos sensoriales distales, ausencia de reflejos en los tendones profundos, sospecha de neuropatía periférica o por compresión	* Miopatía * Polineuropatía axonal, neuropatía por compresión (mononeuropatía, plexopatía)	* Electromiografía * Estudios de conducción nerviosa
* Parestesias, dolor en manos y pies, reducción en la sensación vital (dolor, temperatura), pero con sensación gnóstica normal (presión, etc.)	* Neuropatía de fibras finas	* Test del pliegue en la piel (Test de O'Riain) y/o pruebas sensoriales cuantitativas y/o biopsia de piel
* Intolerancia ortostática y/o hipotensión, fatiga crónica (síndrome de) con taquicardia/palpitaciones/mareos u otras presentaciones que sugieren Disautonomía	* Disautonomía	* Test de la tabla inclinada (Head-up tilt-test)
* Dolor incapacitante en el cuello y/o dolor de cabeza occipital, sospecha de inestabilidad cervical superior (ej: limitación dolorosa abrupta de la columna cervical, síndrome de cuello-lengua)	* Espondilosis, hernia de disco, inestabilidad	* Radiografías estáticas y dinámicas de la columna cervical y resonancia magnética de la columna cervical
* Dolor de cabeza occipital/postural incapacitante, convulsiones, transmisión pura dominante ligada a X, o mutación confirmada en FLNA	* Anomalías cerebrales estructurales	* Resonancia de cerebro
* Cualquier tipo de SED con fragilidad vascular en el examen inicial y, en consecuencia, cualquier caso de síntoma focal o cefaleas en trueno	* Enfermedad cerebrovascular	* Angiografía por resonancia magnética del cerebro
* Dolor de espalda incapacitante con o sin sospecha de radiculopatía, dolor de cabeza recurrente ortostático/postural	* Enfermedad degenerativa de los discos vertebrales, hernia de disco	* Resonancia magnética de la columna completa

Aunque la evidencia acumulada para algunas de estas afecciones es baja, los especialistas indican su aplicación, especialmente mientras se planea el tratamiento de cada persona afectada. Y explican que, dado que el tratamiento de la mayoría de las complicaciones neurológicas en el SED todavía no tiene recomendaciones orientadas, éste recae en la experiencia de un solo profesional, o en el mejor de los casos, de un equipo multidisciplinario dedicado. 

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Y así estamos. Ya he comentado en algunas entradas anteriores que yo vengo acumulando síntomas neurológicos desde hace varios años; algunos con origen bastante claro (por ejemplo, las consecuencias de la compresión de la médula por varias hernias de disco a lo largo de toda la columna), y otros cuyo origen es un poco incierto, aunque cuadra con todo lo que describen los investigadores como manifestaciones de la enfermedad. 

Cada vez se asienta más la postura de que cada cebra debe recibir un tratamiento enfocado a sus necesidades personales, que esté coordinado por uno o dos profesionales y que sea multidisciplinario. 

Hoy sabemos claramente que un neurólogo debería formar parte de ese equipo de atención que tanto necesitamos. 

Ale Guasp 

Referencias bibliográficas 

1. Beighton P, Horan F. Orthopaedic aspects of the Ehlers-Danlos syndrome. J Bone Joint Surg Br. 1969 Aug;51(3):444-53. 

2. Voermans, N.C. Neuromuscular features of Ehlers-Danlos syndrome and Marfan syndrome, expanding the phenotype of inherited connective tissue disorders and investigating the role of the extracellular matrix in muscle. Disertación. Radboud Universiteit Nijmegen, 22 september 2011 

3. Voermans NC, Drost G, van Kampen A, et al. Recurrent neuropathy associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Neurol 2006;253:670-1. 

4. Galan E, Kousseff BG. Peripheral neuropathy in Ehlers-Danlos syndrome. Pediatr Neurol 1995;12:242-5. 

5. Voermans NC, van Alfen N, Pillen S, et al. Neuromuscular involvement in various types of Ehlers-Danlos syndrome. Ann Neurol 2009;65:687-97. 

6. Granata G, Padua L, Celletti C, Castori M, Saraceni VM, Camerota F. Entrapment neuropathies and polyneuropathies in joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome. Clin Neurophysiol 2013;124:1689-94. 

7. Henderson Sr. FC, Austin C, Benzel E, Bolognese P, Ellenbogen R, Francomano CA, Ireton C, Klinge P, Koby M, Long D, Patel S, Singman EL, Voermans NC. 2017. Neurological and spinal manifestations of the Ehlers-Danlos syndromes. AmJ Med Genet Part C Semin Med Genet 175C:195–211. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ajmg.c.31549

8. Ehlers-Danlos and neurological diagnosis. Claude Hamonet, J Spine Neurosurg 2018, Volume 7. DOI: 10.4172/2325-9701-C5-022 https://www.scitechnol.com/conference-abstracts-files/2325-9701-C5-022-005.pdf

9. Voermans NC and Castori M. Neurological complications of Ehlers-Danlos syndromes and hypermobility spectrum disorders. En Ehlers-Danlos Syndrome: A Multidisciplinary Approach. 2018. Ed. J.W.G. Jacobs, L.J.M. Cornelissens, M.C. Veenhuizen & B.C.J. Hamel. IOS Press.